胺碘酮应用指南解读
胺碘酮(amiodarone AM) 1962年在比利时合成，早年作为冠状动脉扩张剂，用于心绞痛治疗，但它能延长QT间期，具抗心律失常作用。上世纪70年代初Rosenbaum等将其作为抗心律失常药物(AAD)，开始在欧洲和南美应用，直到1985年美国FDA才批准用于危及生命的室性心律失常治疗。心房颤动(AF)心房扑动(AFL)也是共识的适应证。
1 为何要制订AM的应用指南
胺碘酮作为AAD应用已30余年，为何现在要制订应用指南呢？AM现在是全球应用最广的AAD，到1998年它的处方已占了抗心律失常药物处方的24.1％，其中欧洲和北美分别占34.8％、32.8％，拉丁美洲占73.8％，亚洲国家较少。它心脏副作用很小，抗心律失常范围广，但心外副作用较多，因此必需规范它的使用方法和适应证。在2000年[1]、2003年[2]分别有二个应用指南问世。我国应用胺碘酮也已25年余，也积累了自己的一些经验，在应用上也有一些共识，因此在2004年我们参阅国外的经验，制订了我国AM的应用指南[3]。
2 AM的药代动力学
要正确地应用AM，必需对其药代动力学有所了解，AM是含碘苯呋喃衍生物，200mg的AM含碘量74.7mg，它是高度脂溶性，吸收后广泛分布于脂肪、肌肉、皮肤、内脏等各种组织，因此它的清除半衰期极长(平均60天以上)，口服要达到体内平衡也需很长时间，因此为缩短起效时间，必需给较大负荷量。一般在体内取得平衡，摄
1
入量与排出量取得相等需数周或一月以上。负荷量越大，起效越快，因此口服AM负荷量一般在二周内10克左右，维持量200－400mg/d。胺碘酮口服的生物利用度在35％－65％间，个体差异较大，另外血浓度监测又不能预示临床疗效，由此AM应用要根据临床实际疗效，调整负荷量和维持量，以最小的维持量求得最好的疗效，因此AM的应用主要靠经验用药。胺碘酮的代谢产物去乙基胺碘酮(DEA)，亦具抗心律失常活性，它在肝内合成，分布于全身各脏器。AM能抑制多种经细胞色素P450代谢的药物，如华发令、?－阻滞剂、钙拮抗剂、环胞霉素等，它还能抑制地高辛从肾脏排出，因此AM与其他药物合用时要了解它们之间的相互作用。AM不经肾脏代谢，也不经肾脏排出，因此肾功能不全者可使用AM，也可不减量，但肝功能不全者、肝脏硬化不能应用AM，因为肝脏是AM的主要代谢器官。
3 AM的电生理作用
它的急性作用主要表现在钠、钙通道阻滞，使Vmax下降，减慢窦房结、房室结的传导，抑制自律性，中止房和室的折返激动，Vmax呈使用依赖，因此静脉注射中止各种心动过速特别有效。它对复极电流有抑制作用，但不强，因此急性静脉注射对QT间期的影响不是很大，而且在不同的AM浓度、不同的动物、不同的心肌组织、不同的实验条件，AM对动作电位时程(APD)反应有所不同，因此急性AM 对APD或QT间期影响不是一致的[4]。
AM的慢性作用主要抑制外向电流，包括Ikr、Iks、Ik1、Ito、Ik.Na等，因此慢性电生理影响主要表现在APD的延长[4]。AM长期口服，
2
QT间期延长是它应有的药理作用，而不是它的毒性反应。AM慢性作用对L型钙流也有抑制，因此也能减慢窦律、减慢AV传导，但对心室肌细胞钙内流的抑制，也许能被APD间期延长所纠正，因此不显负性肌力作用。慢性AM对Vmax的影响表现不一致，也许仅在高组织浓度时对Vmax有所抑制(降低18％)，而在一般治疗剂量范围内，对Vmax无影响，或仅表现使用依赖性降低Vmax。由此提示慢性应用AM对心肌钠通道的影响也许不大，长期应用AM治疗者QRS波不增宽，可用于室内传导障碍的患者。
4 AM慢性作用机制
慢性AM对心脏的影响，有与甲状腺机能减低（简称甲减）中的心脏表现相似，如甲减中QT延长、有效不应期延长、心动过缓、心肌耗氧量降低、心肌?－受体密度减少、心肌Ca2+－ATP活性?、Na+/K+－ATP酶活性?等，也都能在慢性胺碘酮治疗中体现，但甲减者心脏的Iks密度降低，而Ikr和Ik1不受影响，因此慢性胺碘酮对心脏影响有甲减样作用，但并不与甲减心脏相同。
慢性胺碘酮对心肌细胞显示甲减样反应，可能与AM拮抗T3有关。胺碘酮抑制T3 、T4进入细胞内，抑制T4转化成T3，也抑制T3与核受体结合。正常钾通道表达有赖于T3 介导。在慢性胺碘酮治疗下显示心脏KV1.5mRNA下调41％，提示药物修饰了钾通道基因表达[5]，如在心肌细胞培养液内增添T3就能对抗AM的作用，而恢复钾通道功能，可见胺碘酮慢性作用不仅有直接的药理作用，可能还有间接地药物修饰钾通道基因的表达，对此还需进一步的澄清。
3
5 AM的应用
胺碘酮抗心律失常定位于阵发性或持续性AF/AFL的复律和窦律维持，也用于阵发性室性心动过速(VT)的纠治和VT/心室颤动(VF)二级预防。
胺碘酮纠治AF，虽未经美国FDA批准，然而是很多国家临床专家共识的适应证。AF的治疗根据不同的患者、不同的情况，有多种方法可选择。它的治疗包括了AF的复律，维持窦律和心室率控制。AM用于窦律维持已有大量的随机临床试验，曾与奎尼丁比较过，6个月保持窦律者AM占79％，奎尼丁占46％(p=0.014)[6]，但如AM与奎尼丁＋维拉帕米合用相比，2年随访结果，二组维持窦律无差别
[7]
。AM也与Sotalol比较过，在阵发性AF维持窦律上AM也优于
Sotalol(p=0.008)[8]。可见在维持窦律上AM还是可取的。
AF急性发作采用胺碘酮静脉注射（简称静注）复律上也优于奎尼丁(口服)。AF发作一般要求在48h内转复，胺碘酮是常选的药物之一，采用AM静注150－300mg负荷后0.5-1.0mg/min静滴24h，转复率高[9]，转复后按常规的AM 治疗方法维持窦律。急性AF转律，AM也与IC类药物(氟卡尼、普罗帕酮)比较过，静注AM与IC类药物的急性转复率相似[10]，但早期转复率(1h内)，IC类药物高于AM，而在24h的转复率AM 略优于IC类药物。AF已超过48h，那就选用AM口服负荷0.6/d分次一周，0.4/d分次一周，然后0.2/d维持，与此同时，华发令已调整INR到2.0～3.0左右，此时如不转复，则适合电复律。
4
AM也用于心脏手术后预防AF发作，心脏手术后AF的发生率在30％左右，因此选用AM预防术后AF，可在术后静注AM，这样可使AF的发生率从21％降到5％(p<0.05)[11]，也可术前7天开始口服AM，这样术后AF的发生率从53％降为25％[12]。
AM在室性心律失常中也广被应用，FDA批准用于VT/VF的治疗，在VT/VF治疗中重要的临床试验有GESICA和CASCADE等试验，GESICA是一个重症心力衰竭患者(NYHA II－Ⅳ级 射血分数<35%)应用低剂量AM(300mg/d)，改善生存率的试验，它与安慰剂比
较，随访2年516例，治疗组死亡率33.5％，安慰剂组41.6％，提示AM在降低死亡率上是有效的(一级预防)；CASCADE是一个按经验应用AM与按电生理检查和心电监测指导选用抗心律失常药物的对比试验，二者比较心脏性猝死(SCD)存活者死亡率(二级预防)，AM 组113例，其他抗心律失常药物组115例，2年后AM组存活或无持续性心动过速发作占78％，其他抗心律失常药物组为52％；4年后分别为52％、36％；6年后分别为41％、20％(p<0.001)，显然AM优于其他抗心律失常药物。然而新近公布的SCD－HeFT，心力衰竭者应用AM作SCD的一级预防，未见死亡率降低[13]。但在既往AM 30余年的治疗经验，明确地显示，AM 能有效地减少VT/VF的复发，在心脏停搏抢救中胺碘酮也优于利多卡因和普酰胺，但在SCD的远期防治上AM不及ICD。
6 AM的不良反应
不良反应表现在肺、甲状腺、肝、眼、皮肤和神经，其发生率与
5