儿茶酚胺的动态调节。研究观察到Ⅰ、Ⅱ期高血压病患者β受体密度明显上调，对羟甲叔丁肾上腺素的敏感性显著增加，其中并发左室肥厚者上述二项指标均明显高于无左室肥厚者。提示心肌β受体密度及功能的变化可能与高血压及其并发左室肥厚有关。在高血压适应性初期阶段，循环内分泌系统（交感-儿茶酚胺系统与肾素-血管紧张素系统）的活化启动了一系列临床型病理生理过程。Ⅲ期高血压病患者β受体密度明显下调，敏感性显著降低。随着循环内分泌的持续激活，心肌β受体可能对靶激素或对cAMP及蛋白激酶A发生同源或异源脱敏，导致其数目减少，敏感性降低。Katz提出，超负荷状态下心肌蛋白基因表达异常，也可引起心肌细胞寿命缩短，质量降低。Lejemtel等则认为，心肌细胞生化异常与能量耗竭是导致心肌受体数目减少、功能减退的主要原因。这些研究结果为临床上使用β受体阻断剂治疗高血压病提供了理论依据。β阻断剂降压机制为：
（1）心输出量降低：服用非内源性拟交感的β阻断剂后，心输出量降低15%～20%，周围血管自行调节使末稍血管阻力减低，血压下降。使用内源性拟交感作用的β阻断剂后，心输出量仅轻度降低，但长期服药治疗可使末稍血管阻力明显降低，血压下降。
（2）肾素分泌受抑制：β1阻断剂可使肾素释放减少约60%，血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌减少，去甲肾上腺素分泌受抑制。其中醛固酮的分泌受抑制可能是主要降压机制。
（3）中枢性降压作用：脂溶性β阻断剂容易通过血脑屏障，刺激中枢α肾上腺素能受体，局部释放去甲肾上腺素，使交感神经张力降低，血压下降。
（4）拮抗突触前膜β受体：突触前膜β2受体被阻滞后，去甲肾上腺素释放受抑制；但选择性β1受体阻断剂无此作用。
（5）其它：普萘洛尔的降压效果能被消炎痛所抑制，故其降压作用可能与前列腺素分泌有关。
5．心肌病
（1）肥厚型心肌病：β受体阻断剂可减轻肥厚心肌的收缩，改善左心室功能，减轻流出道梗阻程度，减慢心率，从而增加心搏出量，改善呼吸困难、心悸、心绞痛症状。
（2）扩张型心肌病：近年来研究表明，长期服用β受体阻断剂对某些扩张型心肌病患者有效，能够逆转心力衰竭及提高远期生存率。可能与其心肌保护作用有关。
6．慢性心力衰竭：在心力衰竭病理状态下，β1受体减少，这时β2受体密度不变或变化不明显，此时β2受体可能发挥重要的代偿作用。β受体对激动剂的反应敏感性降低，心肌收缩力减弱，这种改变叫β受体减敏。β受体对儿茶酚胺的减敏，可维持应激情况下心肌细胞活力，减轻高浓度去甲肾上腺素引起钙超载后对心肌的损伤。但心力储备能力因此下降，使心力衰竭进一步恶化。导致β受体敏感性下调的原因有两种：①受体数量下调，②受体功能受损。受体数量下降发生较慢，常发生在激动剂刺激数小时到数天，一般24小时后才能达到高峰。引起β受体数量下降的主要原因有：①受体生成减少减慢，系因基因转录成mRNA减少，且受体mRNA的半衰期也缩短，导致合成减少。②受体降解增多增快。至于为什么只有β1受体mRNA水平下降，而β2受体改变不明显，这主要是由于在对内源性激动剂的亲和力方面，β1受体对肾上腺素的亲和力远远小于对去甲肾上腺素的亲和力，而β2受体则相反。心力衰竭时，交感神经兴奋，β1受体受到交感神经末梢释放的去甲肾上腺素的强烈刺激，使β1受体数目显著减少，而β受体仅受到血循环中肾上腺素的轻微刺激，数目减少不明显，故仅表现为轻微功能受损。β受体功能受损主要因为与G蛋白分离，使受体快速减敏，通过这种机制可使受体功能下降70%左右。另一种途径是通过蛋白激酶A使受体磷酸化，从而直接引起受体脱联与减敏。在受体快速减敏中述二种酶的活性作用各占60%&和40%。
β1受体数量下降和功能抑制，导致β受体反应性下降，尽管这种下降会保护心肌避免过度刺激，但同时会使心脏对活动的耐受性降低，使心力衰竭进一步恶化。据此提出心力衰竭
用β受体阻断剂治疗的理论：①上调心肌细胞膜的β受体数目，增加对儿茶酚胺的敏感性。②降低肾素、血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺的水平；③增加心肌修复中的能量，防止心肌细胞内Ca2+超负荷；④改善心肌舒张期弛张、充盈和顺应性；⑤抗缺血和抗心律失常作用。还可能有通过部分交感神经作用调节免疫功能。近年来许多学者认为，β受体阻断剂，特别是具有额外心脏作用的第三代β受体阻断剂，例如卡维洛尔、拉贝洛尔等，可能使心力衰竭的病人血流动力学和左心室功能改善。卡维洛尔治疗心力衰竭的机制除了与β阻断剂应有关以外，还与其α阻断剂效应及抗氧化作用和保护心肌作用有关。目前至少已有20个较大系列临床试验证明，β受体阻断剂治疗慢性充血性心力衰竭，可降低病死率，延长病人寿命，改善病人生活质量，减少住院率。临床上经常使用的β受体阻断剂有康克，倍他乐克和卡维洛尔等。β受体阻断剂适用于缺血性和非缺血性心力衰竭病人，但NYHAⅣ级严重心力衰竭病人暂不适用于本品，应待心功能达Ⅱ、Ⅲ级后再加用本品。使用时，应自小剂量开始（如康可1.25mg/ 日，倍他乐克(6.25mg/次)，逐渐增加剂量（每1～2周增加一次剂量），发挥最好疗效时约需3个月，故短期内无效者不宜轻易停药。若用药过程中病情恶化则可减量或暂停β阻断剂，待心功能好转后，再恢复用药。现主张慢性心力衰竭病人应坚持长期甚至终生服用β阻断剂。
β受体阻断剂治疗心力衰竭的作用机制为：①减慢心室率；②减少心肌耗氧和左心室作功；③使循环中儿茶酚胺浓度不致过度升高，并能对抗其毒性作用；④有一定抗心律失常作用；⑤膜稳定作用；⑥上调心肌β肾上腺素能受体，使受体密度及反应性增加。 β受体阻断剂治疗收缩性和舒张性心力衰竭均有一定疗效，可试用于下列疾病：①瓣膜性心脏病，特别是合并心室率明显增快者；②冠心病或急、慢性心肌梗死合并轻中度心功能不全者；③原发性心肌病，包括扩张型、肥厚型和限制型；④高血压性心脏病；⑤甲状腺机能亢进性心脏病等。合并下列疾病者不宜使用：①支气管哮喘；②明显的心动过缓；③慢性阻塞性肺病；④周围血管疾病；⑤心功能Ⅳ级症状极严重者。
β-受体阻断剂的临床应用
陈清
β-受体阻断剂的不良反应
一般不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。严重的不良反应常与应用不当有关，可导致严重后果，主要包括：
1．心血管反应 由于对心脏的β1受体阻断作用，出现心脏功能抑制，特别是心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人，由于其心脏活动中交感神经占优势，故对本类药物敏感性提高，加重病情，甚至引起重度心功能不全、肺水肿、房室传导完全阻滞以致心脏驟停等严重后果。如心功能不全严重，则慎用β受体阻断剂；当心功能为NYHAⅡ～Ⅲ级时，可自小剂量开始使用β受体阻断剂，以后逐渐加量，达到最大耐受量或靶剂量后，继续维持治疗。严重心脏反应常在治疗开始时发生，这可能由于维持心脏正常功能的β受体机制突然被阻断的缘故，即使开始用小剂量β受体阻断剂，有时也会发生。但近年来新的阻断剂，例如具有β1受体和β2受体双重阻断作用的第三代受体阻断剂，如卡维洛尔，更适用于心功能不全的病人，其特点：①选择性β受体阻断，②通过阻断α1肾上腺素能作用，扩张血管平滑肌，③抗氧化和保护心肌作用。具有ISA的β受体阻断药较少引起心动过缓、负性肌力作用等心功能抑制。同时服用维拉帕米或用于抗心律失常时应特别注意缓慢性心律失常。对血管平滑肌β2受体阻断作用，可使外周血管收缩甚至痉挛，导致四肢发冷，皮肤发白或发绀，出现雷诺症状或间歇跛行，甚至可引起脚趾溃烂和坏死。
2．哮喘 由于对支气管平滑肌的β2受体的阻断作用，非选择性β受体阻断剂可使呼吸道阻力增加，诱发或加剧哮喘，选择性β1受体阻滞剂及具有内在拟交感活性的药物，一般不引起上述的不良反应，但这类药物的选择性往往是相对的，故对哮喘的病人仍应慎重。
正在发作和近期发作的哮喘病人禁用任何β阻断剂。
3．低血糖 人的肌糖原分解主要经β2受体调节，而肝糖原分解除β2受体外，尚有α1受体参与，β阻断剂可使非糖尿病和糖尿病病人的糖耐量减低，使餐后血糖水平增高20～30mg/L，诱发高渗性高血糖昏迷。停用β阻断剂后，其对血糖的影响可持续达6个月之久。β阻断剂影响糖代谢的主要机制是直接抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，其可能的原因是β2阻断剂影响微循环血流，从而干扰了β细胞的去微粒过程，也可能是由于β阻断剂改变了机体细胞膜的稳定性，使其对胰岛素的敏感性减低。β阻断剂还可以使低血糖持续的时间延长，甚至加重低血糖，这是由于β阻断剂可掩盖病人震颤和心动过速症状。健康人用普萘洛尔对血糖无影响，只有运动所致血糖升高可被普萘洛尔抑制。对于胰岛素所致低血糖以及饥饿或疾病等原因引起的肝糖原降低时，普萘洛尔可延缓血糖恢复正常。选择性β1受体和具有ISA的阻断剂，影响血糖作用可能较轻。
4．血脂水平的影响 β阻断剂影响脂代谢的机制，多数学者认为是肾上腺素能机制起的作用。脂蛋白代谢时有几种主要酶参加，其中脂蛋白酯肪酶（LPL：能促进甘油三酯TG分解）和卵磷脂—胆固醇脂肪酰基转移酶剂（LCAT：将卵磷脂2位脂肪酰基转移到胆固醇的3位羟基并分别生成溶血卵磷脂和胆固醇酯，胆固醇酯被转至HDL内部，再由HDL带到肝脏代谢）被抑制，使血脂代谢产生不利的影响。激活人体内受体时将抑制LPL和LCAT的活性。使用β阻断剂尤其使用部分激动活性的β阻断剂较大剂量时，将使β受体明显抑制，而α受体的活性相对增强，继而抑制了LPL和LCAT的活性，产生对脂代谢的不利影响。Day早在1982年对β阻断剂影响脂代谢的解释是组织中LPL被抑制也许就是α受体相对兴奋的结果，因而延长了TG 的清除时间，使血浆TG水平升高，同时降低肝脏产生高密度脂蛋白（HDL）。使用β阻断剂还降低胰岛素的分泌使糖代谢紊乱，间接使脂代谢发生变化。 5．反跳现象 长期应用β受体阻断剂时如突然停药，可引起原来病情加重，其机制与受体上调有关。因此长期用药者应逐渐减量直至停药。
6．其他 偶见眼-皮肤粘膜综合征，个别患者有幻觉、失眠和抑郁症状。
7．禁忌证：禁用于严重左室心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘的病人，肝功不良者应慎用。 β-受体阻断剂的临床应用（六）
发表时间：2010-04-09发表者：陈清启 (访问人次：59) 酒石酸美托洛尔（倍他乐克 Metoprolol） 【制剂】片剂：25mg；50mg。注射剂：5mg（2ml）。
【药代动力学】本品为白色或类白色的结晶性粉末，味苦。极易溶于水，溶于乙醇、氯仿，几乎不溶于丙酮、乙醚。口服吸收完全，Tmax1～2小时。但肝脏首过效应明显，生物利用度约40%～50%。消除半衰期约3～5小时，青岛大学医学院附属医院心血管内科陈清启 【药理作用特点】 为选择性的β1受体阻断剂，能有效地抑制异丙肾上腺素引起的增强心肌收缩力和加快心率的作用，能明显的减慢心率。抗高血压作用是由于降低总外周血管阻力所致，并能使左室肥厚消退，改善左室顺应性，降低肾血管阻力，改善肾功能。 【临床应用】 1．适应证 （1）高血压 抗高血压作用的持续时间比其半衰期长，故每日给药2次就足以控制24小时的血压。
（2）心绞痛与心肌梗死 能明显减慢心室率，降低高血压病人的血压，同时降低耗氧量，从而缓解心绞痛。
（3）心律失常 治疗持续性单形性室性心动过速，有效率约27%，因此不宜单独用于持续性单形性室性心动过速的治疗。
（4）偏头痛 是防治偏头痛的一线药。
（5）心功能不全 倍他乐克对有器质性心脏病伴心力衰竭, 在改善心功能、控制心律失常以及降低心力衰竭患者猝死率方面有明显疗效。 2．剂量与用法
（1）口服用于高血压病，开始时一日2次，12.5mg/次；用于心绞痛，一日50～100mg，分2～3次服。
（2）静注用于心律失常，开始剂量5mg，每5分钟重复注射，直至有效，一般总剂量为10～15mg。 【注意事项】
(1)常见有乏力、头痛、上腹不适、心动过缓等。个别病人有非特异性皮肤反应和雷诺现象，一般不严重。
(2)显著的窦性心动过缓、Ⅱ度以上的房室传导阻滞、病窦综合症、支气管哮喘急性发作、心源性休克及洋地黄与利尿剂难以控制的心功能不全病人禁用。
（3）慢性阻塞性肺疾患或伴有糖尿病和使用麻醉剂（易引起低血压和心动过缓）以及妊娠者慎用。
β-受体阻断剂的临床应用（七）
发表时间：2010-04-09发表者：陈清启 (访问人次：65) 琥珀酸美托洛尔缓释片
（缓释倍他乐克 Betaloc ZOK） 【制剂】片剂：47.5mg；90mg
【药代动力学】本品为白色或类白色薄膜衣片。由数百至数千个直径约0.5mm或更小的球型微囊组成，每个微囊均为独立的恒速缓释单位，微囊的内核为活性药物琥珀酸美托洛尔，由不被蛋白酶水解的乙基纤维素多聚体外膜包裹，以准确控制药物的释放速度。倍他乐克缓释片可近恒速释放活性药物达20小时。口服后吸收完全，由于首过效应，单剂口服后的生物利用度约为50%。药物服用后迅速崩解成含琥珀酸美托洛尔的微囊，均匀分散于胃肠道中，药物的释放不受周围液体PH值的影响，在整个胃肠道的传输时间在35小时以上，以便于药物的持续吸收。本品在肝脏代谢，药物的剂量并不影响药物的释放特性。青岛大学医学院附属医院心血管内科陈清启 【药理作用特点】
为选择性的β1受体阻断剂，吸收浓度缓慢均衡，服药后3-7小时达最大血药浓度后可平稳保持24小时，达峰时间明显后移，药物-时间曲线呈“高原平台状”， 24小时血药浓度波动指数（ FI）和药效波动指数(FIE)较平片显著下降。无β受体激动作用，具有负性变力和变时作用。 【临床应用】 1．适应证
（1）高血压 能够有效降低高血压患者的血压。
（2）心绞痛 其能够有效降低心绞痛患者的心绞痛和静息性心肌缺血的发作频率、持续时间和严重程度，提高患者的运动耐量。
（3）心肌梗死 通过降低心率、心肌收缩力和动脉压减少心肌的需氧量，同时拮抗儿茶酚胺引起的脂肪分解，进一步降低氧耗，改善血供。
（4）慢性心力衰竭 能够有效提高慢性心衰患者的生存率，降低因心衰恶化的住院率。 （5）动脉粥样硬化 具有抗动脉粥样硬化作用，能够显著降低动脉粥样硬化斑块的形成，并能预防粥样硬化部位的内皮损伤。 2．剂量与用法
（1）高血压 47.5～95mg,一日一次，从小剂量开始，根据病情调整剂量。
（2）心绞痛 95mg～190mg,一日一次，需要时可合用硝酸酯类药物或增加剂量。 （3）心功能Ⅱ级的稳定性心力衰竭患者的用量 治疗起始的二周内，推荐的起始剂量为23.75mg,一日一次，二周后，剂量可增至47.5mg，一日一次。
（4）心功能Ⅲ～Ⅳ级的稳定性心力衰竭患者的用量 推荐的起始剂量为11.875mg，一日一次，剂量应个体化，在增加剂量过程中应密切观察患者，因为某些患者的心力衰竭症状可能会加重。1～2周后，剂量可加至23.75mg，一日一次。再过二周后，剂量可增至47.5mg，一日一次。
【注意事项】 常见的不良反应有疲劳、头痛、头晕、肢端发冷、心动过缓、腹痛、恶心、呕吐、腹泻和便秘，少见的不良反应有胸痛、体重增加，心衰暂时恶化、睡眠障碍。临床应用注意事项同酒石酸美托洛尔。 β-受体阻断剂的临床应用（八）
发表时间：2010-04-09发表者：陈清启 (访问人次：69) 盐酸普萘洛尔（ 心得安 Propranolol） 【制剂】片剂：10mg；注射剂: 5mg（5ml）
【药代动力学】为白色结晶性粉末；味微甜后苦。在水或乙醇中溶解，在氯仿中微溶。口服吸收快而完全，首次通过肝脏时70%被破坏，脂溶性高，主要分布在肺、肝、心脏中。肺中所含药物浓度相当于血中40倍，有利于逐步释放而作用于心脏。在血浆中浓度很低且大部分与血浆蛋白结合（90%），血浆半衰期为3～6小时。青岛大学医学院附属医院心血管内科陈清启
【药理作用特点】 无选择性和内在拟交感活性，有膜稳定作用。普萘洛尔的心脏作用经常反应在钠排泄的改变，可能由于肾脏血流量减少和心排血量降低引起。 【临床应用】 1．适应证
（1）心律失常 对交感神经兴奋引起的心律失常，如运动、情绪激动、甲状腺机能亢进引起的窦性心动过速或心律失常疗效显著。对房性早搏、室性早搏、阵发性室上性心动过速以及伴有预激综合征者有治疗作用。
（2）心绞痛 较大剂量时可减少心绞痛的发作及硝酸甘油用量，并能增加运动耐受量。 （3）心肌梗死 对心肌梗死的治疗效果，意见尚不一致，但近年趋向于认为普萘洛尔对心肌梗死有防治效果，能缩小梗死面积，显著减少心室颤动发生率。
（4）高血压 对其它药物无效或有明显不良反应的高血压患者可试用本品治疗。 （5）肥厚性梗阻型心肌病。 2．剂量与用法
（1）用于心律失常 一次10～40mg，一日3～4次。
（2）用于心绞痛 开始一次10mg，一日3～4次，逐渐增加剂量。维持量可达一次40～60mg，一日3～4次。
（3）用于高血压 开始一次10～20mg，一日3～4次，后可增至1次40mg，一日3～4次。
（4）用于肥厚性梗阻型心肌病 一次10～40mg，一日3～4次。
（5）用于嗜铬细胞瘤 手术前3天，一日60mg（分2次服），同时服用。
【注意事项】 有胃肠道反应及乏力、嗜睡、多梦、幻觉等，罕见的有发热、皮疹、血小板减少和粒细胞缺乏症。心血管方面的副作用主要有心动过缓、低血压，充血性心力衰竭则是最严重的后果，甚至是致死性的。如产生显著心动过缓可注射阿托品，出现严重的心肌抑制