目录
一、生产任务--------------------------------------------------------------3 二、产品介绍及前景展望---------------------------------------------------3 三、生产工艺路线选择-----------------------------------------------------3
1.对乙酰氨基酚的二步合成法-----------------------------------------------------------------3 2 对乙酰氨基酚的一步合成法（对氨基酚乙酰化---------------------------4 3 生化合成法 ------------------------------------------------------------------------------------4 4 结论-----------------------------------------------------------------------------------------------5 四.对乙酰氨基酚的工艺流程-------------------------------------------------------------------------5
1 反应方程式--------------------------------------------------------------------------------------5 2、对乙酰氨基酚的工艺流程------------------------------------------------------------------6 3.车间布置------------------------------------------------------------------------------------------8 五、物料衡算--------------------------------------------------------------------------------------------9
1酰化反应罐的物料衡算------------------------------------------------9 2酸洗离心机的物料衡算------------------------------------------------10
3水洗离心机的物料衡算------------------------------------------------11 4精制脱色罐的物料衡算------------------------------------------------12 5精制结晶罐的物料衡算------------------------------------------------12 6精制离心罐的物料衡算------------------------------------------------13 7流化床的物料衡算----------------------------------------------------13 六、能量衡算-------------------------------------------------------------------------------------------14
1反应罐能量衡算基本公式--------------------------------------------------------------------14 2 比热容的计算----------------------------------------------------------------------------------14 3 能量衡算---------------------------------------------------------- 15 七、主要工艺设备计算------------------------------------------------------------------------------17
1工艺设备选型原则----------------------------------------------------------------------------17 2 主要工艺设备计算---------------------------------------------------17 3主要设备选型-----------------------------------------------------------------------------------19 八、技术安全及劳动保护----------------------------------------------------------------------------20 九、原辅料、成品的质量标准----------------------------------------------------------------------20
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1、原辅料、成品的质量标准--------------------------------------------------------------------20 2、包装材料----------------------------------------------------------------------------------------21
十、课程设计总结------------------------------------------------------------------------22 十一、参考文献---------------------------------------------------------------------------24
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一、生产任务：
1、设计项目：对乙酰氨基酚的车间工艺设计。 2、设计规模：年产500万吨。
二、产品介绍及前景展望：
对乙酰氨基酚是目前主要用于解热镇痛的OTC药物，其解热镇痛作用与阿司匹林相当，抗炎作用极弱，对胃肠道无明显刺激，适合于不宜使用阿司匹林的患者，为一线止痛药。它效果良好，口服吸收快而安全，并且对胃肠道刺激小，与阿司匹林相比，具有刺激小，极少有过敏反应等优点。是当今世界医药市场上头号解热镇痛药及畅销时间较长的传统普药，在心血管保健、预防妇科癌病等方面具备十分广阔的应用前景。扑热息痛在世界解热镇痛药领域占据着近一半的市场份额，需求量达7万吨/年，产需两旺。目前，世界需求量仍以15％的年速度持续增长。我国扑热息痛原料药产量已连续几年居世界第一并成为全球最大扑热息痛出口国。据中国医药保健品进出口商会的统计数字，我国从2004年以来，扑热息痛原料药出口数量始终保持在4万吨以上，2009年虽遭遇了国际金融危机，但我国出口扑热息痛仍有近5万吨。随着《药品生产质量管理规范》—GMP的颁布试行，必须对其工艺流程进行深入研究。
本设计研究了对乙酰氨基酚的合成工艺、合成原料、产品物性及生产条件，介绍了对乙酰氨基酚的药理作用、鉴别和含量测定的方法以及国内外市场需求和发展，国内外合成工艺路线的比较等。并结合GMP认证的标准进行了对乙酰氨基酚车间设计。
三、生产工艺路线选择：
1.对乙酰氨基酚的二步合成法
目前,APAP的二步合成法主要有对氨基酚酰化法,对羟基苯乙酮重排法等。 1.1对氨基酚酰化法
1.1.1对氨基酚的合成[1~ 7]
PAP 的合成方法很多, 李建生等人已对此作了很好的综述。生产PAP 的方法主要有: (1)以对硝基酚或对亚硝基酚为原料用硫化钠或金属酸还原法;(2)硝基苯、 对硝基酚或对亚硝基酚的电化还原法;(3)硝基苯、对硝基酚或对亚硝基酚的催化还原法;(4)苯酚偶合催化还原法;(5)苯胺羟化法等。其中以硝基苯的电解还原法及硝基苯、 对硝基酚和对亚硝基酚的催化还原法最符合现在的生产及环保要求, 国外已有工业化生产装置。
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1.1.2 对氨基酚的酰化
PAP 主要用醋酐进行酰化, 各国科学家都不断地对这种方法作出改进。文献报道,用醋酐在醋酸乙酯或醋酸中代替水介质, 可提高酰化率到92.2%,且溶剂易回收, 废水污染降低。在含对氨基酚硫酸盐和苯胺硫酸盐的水溶液中, 用氨调节pH 到5,用蒸馏法除去苯胺后在 20.C 用醋酐酰化,同时用氨维持pH 在5, 可得含量为95%的APAP产品。此外, PAP 在盐酸水溶液中用活性炭纯化,用Na2SO3稳定, 用醋酐酰化可得药品级 APAP。也可将PAP 溶解在10%醋酸中, 在 85~ 90 .C下,加Na2S2O4,在一定时间内加入醋酐, 在85.C 进行酰化可得纯度> 99%的APAP。酰化的关键是要防止PAP 被氧化,并采取一定方法将 PAP 的氧化产物除去,以保证APAP 的纯度。 1.2 重排法
对羟基苯乙酮在KI、 醋酸酯存在下,经贝克曼重排可得APAP。也可在 SO2、 SOCl2存在下, 温度低于30.C 时经重排生成APAP, 产率可达88.7%。在对羟基苯乙酮重排过程中, 少量无机碘盐的存在可以大大减少氯代副产物的生成。对氨基酚乙酸酯在仲丁醇、 磷酸、 醋酸存在下加热到100.C, 反应一定时间后, 真空蒸除溶剂可得到含量95%的粗APAP。 1.3 其它方法
文献报道, 将 FeSO4 水溶液和氨水在 60~80.C连续加入到对亚硝基酚悬浮液中, 并与醋酐混合可制得APAP。用NaCl盐析出APAP。 2 对乙酰氨基酚的一步合成法（对氨基酚乙酰化）
方法1：将对氨基酚加入稀乙酸中，再加入冰醋酸，升温至150℃反应7h，加入乙酐，再反应2h，检查终点，合格后冷却至25℃以下，抽滤，水洗至无乙酸味，抽干，得粗品。此方法的收率为90%
方法2：将对氨基酚、冰醋酸及含酸50%以上的酸母液一起蒸馏，蒸出稀酸的速度为每小时馏出总量的十分之一，待内温升至130℃以上，取样检查对氨基酚残留量低于2.5%，加入稀酸（含量50%以上），冷却结晶。抽滤，先用少量稀酸洗涤，再用大量水洗至滤液接近无色，得粗品。此方法的收率为90-95%。
方法3：在冰醋酸中用锌还原对硝基苯酚，同时乙酰化得到对乙酰氨基酚；
方法4：将对羟基苯乙酮生成的腙，置于硫酸酸性溶液中，加入亚硝酸钠，转位生成对乙酰氨基酚。
精制方法：将水加热至近沸时投入粗品。升温至全溶，加入用水浸泡过的活性炭，用稀乙酸调节至pH=4.2-4.6，沸腾10min。压滤，滤液加少量重亚硫酸钠。冷却至20℃以下，析出结晶。抽滤，水洗，干燥得原料药扑热息痛成品。 3 生化合成法
日本研究人员利用生物工程技术进行了乙酰氨基酚的生产研究。通过在酿酒酵母中表达一
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个融合基因, 可产生个由鼠肝细胞色素 P-450 和NADPH细胞色素 P-450 还原酶基因构成的融合酶。此酶同时具有氧化和还原能力,可提供比单一细胞色素P-450 更为有效的电子转移系统。借助转基因酵母可使乙酰苯胺对位羟化, 其产率为3.3nmol/ ml。生化合成法对环境污染小, 选择性高, 是近年来医药合成中最新方法,该法具有较大的潜在研究价值。 4 结论
对乙酰氨基酚是国内常用的解热镇痛药,也是中国出口量较大的药物之一,近年来需求量不断增加。我国现在生产APAP 大都采用对硝基氯苯水解制对硝基酚, 再经铁屑还原, 酰化而得。该法不但成本高,而且铁泥污染难以治理、 操作复杂、 收率较低。因此急需进行技术改进。近年来,发达国家均采用了加氢工艺代替铁屑还原, 特别是用 Pd/ C催化剂,以对硝基苯酚为原料,一步合成APAP 的方法,具有生产工序少, 产品收率高,节省能源, 废液大大减少, 环境污染小,生产成本低等特点。而且针对我国生产厂家现有设备, 设备投资小, 可大大降低技改费用。如能实现此法的工业化生产, 对增加企业经济效益,有效地减少化工厂的三废污染都有积极意义,而且必将进一步促进精细化工生产的发展。
四、对乙酰氨基酚的工艺流程
1反应方程式 OHNH2+CH3COOHOHNHCOCH3
2、对乙酰氨基酚的工艺流程
2.1对乙酰氨基酚初制
对氨基苯酚和冰醋酸，经配料锅配料后，加入酰化釜，酰化，得到湿的对乙酰氨基酚粗品。
（1）对于稀酸料和粗品来说，第1～3小时，蒸酸速度在40～60L/半小时，温度
不高于117℃；第：稀酸料为0.32～0.36MPa，母液套用为：0.35～0.40MPa。整个反应过程约为11～13小时，蒸酸总量在640～800L之间。
按规程开动离心机，放入欲离心料液进行离心。离心分离母液和固体物料后，用稀醋酸冲洗物料，按规定时间冲洗置换物料中的母液。再用去离子水冲洗，按规定时间冲洗置换物料中的稀醋酸。然后按规定时间继续甩滤后停机出料。酸洗后的液体和母液共用回收后套用，水洗的液体为废液，送往污水处理站处理。每吨湿粗品得酸洗用量为340～584L，水洗用量为523～800L。所得物料在检测水分和对氨基苯酚含量，水分控制在8.0%以内，对氨基苯酚含量不大于50ppm，并进行物料衡算。每批稀酸投料折干后得重量范围为：1300～1500kg(折干)，母液
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