此外，淋巴细胞也参与了瘢痕增生的过程。 ２ 基质成分在瘢痕形成中的作用
基质(Matrix)是一种没有固定形态结构的均质性物质， 主要是一些生物大分子的物质。 细胞外基质 ( ECM) 是由胶原(collagen Ⅰ~ⅩⅨ型)、结构性蛋白(层粘连蛋白 - laminin, LN; 纤维连接蛋白-fibronectin,FN)及蛋白多糖(proteoglycan,PG)等成分构成的。ECM不仅起组织支架作用，而且还具有许多重要的生理功能。
⑴ 胶原蛋白与瘢痕增生: 胶原蛋白又称胶原纤维（collogenous)，是由3 条α肽链螺旋状缠绕形成的蛋白质。胶原分子按其形成不同型或异型三聚体的独特多肽链的组合来进行分型，如α1(Ⅰ)表示Ⅰ型胶原的α1链。至今已被定义的有19个类型胶原分子(12)。 Ⅰ型胶原分布最为广泛， 在皮肤中其含量占总胶原蛋白量的80~85% ，在组织中起支架作用。Ⅱ型胶原只见于软骨及眼球的玻璃体内，有促进软骨细胞分化的作用。Ⅲ型胶原在皮肤中占胶原量的15~20%，也存在于肌腱、血管、筋膜及软骨中。在弹性较好的组织中Ⅲ型胶原含量较多，而Ⅲ型胶原多者其纤维束较细。Ⅳ型胶原有基膜胶原之称，存在于各种基底膜内，其功能与细胞再生及肿瘤生长有关。Ⅴ型胶原主要分布在细胞与基质的交界面、肺组织及各种实质性器官的血管处。有抗凝效应并参与一些病理组织的纤维化过程。在肺瘢痕癌组织中发现有Ⅴ型胶原增多的现象。Ⅵ型胶原属内膜胶原，其功能尚不清楚，有人在体外培养的成纤维细胞中，发现Ⅰ与Ⅵ型胶原之比为3:1， 认为Ⅵ型胶原比Ⅲ型胶原来源更丰富。Ⅶ型胶原分布于皮肤浅层，与基膜致密层有联系，起固定表皮的作用。
在皮肤内主要是Ⅰ、Ⅲ型胶原，其比例随年龄增长而变化：15周的胎儿皮肤，Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原含量之比为0.8/1，出生后３个月者，其比值为3.6/1，成人则为3.5~6/1。创伤愈合早期，Ⅲ型胶原含量增多，随着时间推移， Ⅲ型胶原含量逐渐恢复正常。增生性瘢痕中Ⅰ、Ⅲ型胶原之比为2:1，Ⅲ型胶原含量超过30%，而瘢痕疙瘩中其比例则为19:1，Ⅲ型胶原的含量大大低于HS，也比正常皮肤含量低 (13)。
⑵ 胶原的合成:胶原蛋白的分子单位是原胶原(protocollagen)，是由３条多肽α链构成，每条肽链含1000个氨基酸，其中33%是甘氨酸，20%是亚氨酸- 如脯氨酸和羟脯氨酸。在细胞核内，胶原基因活化后转录成mRNA，然后进入胞质内，在粗面内质网核糖体上形成３条α肽链，经过脯氨酸羟化酶(hydroxyprolinase)和赖氨酸羟化酶(hydroxylysinase)的催化，形成羟脯氨酸与羟赖氨酸， 成为胶原纤维的重要组分。由3条α肽链组成的前胶原(procollagen)在高尔基复合体通过微管排至细胞外，再经过肽酶特异性地切除氨基与羟基端的肽链，成为原胶原。 胶原分子聚合成微原纤维(microfibrills)，许多微原纤维合成原纤维(fibril)， 在电镜下可见有明暗相间的64nm 周期性横纹。 原纤维之间由糖蛋白基质 ( glycoproteinic cement)粘合， 于是形成了胶原纤维。
胶原纤维具有高度韧性，1mm直径的胶原纤维可以负荷10~14kg的拉力，这就可以解释瘢痕挛缩时为何会产生如此强大的收缩力。
羟脯氨酸是胶原特有的氨基酸，占胶原蛋白中氨基酸量的10%(14)， 它以游离形态、与蛋白结合的形态和与肽结合这３种形态存在于血液中，其中游离形
态、与肽结合两种形态者是羟脯氨酸的代谢产物， 经尿液排出。 正常24小时尿液中排出量为33mg左右，正常血中羟脯氨酸含量约为12μmol/L， 测定上述值可以反应胶原合成与代谢水平，间接反应瘢痕形成的状况。
⑶ 结构性蛋白与瘢痕增生的关系: 结构性蛋白是指基膜连接蛋白或称层粘连蛋白(LN)和纤维连接蛋白(FN)。FN是Morrison(1948)等报道的一组大分子糖蛋白，分子量440000~450000,有血浆FN(在血液、淋巴液和脑脊液中）和组织 FN(在细胞外基质)之分。FN可产自成纤维细胞的粗面内质网、胞浆内小泡和高尔基复合体。 其功能有维持细胞与基质间、细胞与细胞间的粘附作用等。创伤后，血浆FN最早出现在伤区凝血块中,随着成纤维细胞的增多,肉芽组织中FN的含量也增加。FN可剌激单核细胞释放FGF,它还可以吸引成纤维细胞和内皮细胞向伤区移动，这些成纤维细胞又可迅速合成与分泌大量FN和Ⅲ型胶原。单核细胞在FN作用下活跃地合成生长因子, 剌激内皮细胞生长,从而促进新生血管的形成。当伤口上皮化、胶原成熟时,FN含量降低甚至消失。因此纤维连接蛋白被认为是纤维化过程的前驱物质与阶段性标志物。
通过免疫组化方法,证明瘢痕真皮中层FN含量最高,说明瘢痕增生活动主要发生在真皮中层,而真皮下层的FN呈树枝状分布深及皮下,诱导成纤维细胞向皮下迁移增殖,使瘢痕向深层发展。
⑷ 蛋白多糖在瘢痕增生中的作用:蛋白多糖是由核心蛋白与糖胺多糖(GAG) 构成,包括硫酸软骨素、肝素、透明质酸等。 其中透明质酸与瘢痕的形成关系更为密切。透明质酸(hyaluronic acid,HA)在组中起滑润作用，提供富于伸展性的环境，能抑制成纤维细胞分化，减少胶原产生与沉积，提高Ⅲ型胶原的比例，促使胶原有规则性排列，故而有抑制瘢痕增生的效应。四医大研究发现，将ＨＡ加入成纤维细胞三维培养中，当其浓度达到１μg/ml时,成纤维细胞的增殖及胶原合成受到抑制； 当浓度达到10~100μg/ml时 , 抑制作用最为显著。 透明质酸剌激因子 ( hyaluronic acid stimulating,HASF)的浓度为0.1μg/ml 就能促进成纤维细胞产生 HA, 随着HASF 浓度增加和作用时间的延长,HA的产生量也增多,呈现时间与剂量的依赖性。胎儿早期伤口无瘢痕性愈合的研究证实，胎儿早期的伤区HA与HASF含量高是重要因素之一, 另一重要因素则是TGF-β含量少。
透明质酸在临床上已用于瘢痕的防治，有人将HASF用于深Ⅱ0烧伤创面,结果创面提早愈合,愈合的创面外观比较平整,胶原纤维较细,Ⅲ型胶原含量较多,显示HS有防治瘢痕增生的作用。
㈡ 增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的区别
一般临床上把瘢痕增生性病变限局于伤区范围之内者称为增生性瘢痕
(hypertrophic scar,HS),而把增生性病变超出原伤区、有肿瘤样生长倾向、 切除后容易复发的病变称为瘢痕疙瘩(keloid,K),这种区分显然缺乏严格的界定线。在HS与K的成纤维细胞中，I、III 型前胶原的mRNA比值不同，正常成纤维细胞其比值为 6 ：1，而K中为22 ：1，I 型前胶原的mRNA 呈选择性转录增强，而III 型前胶原比值明显低。与K 相比，HS 中的 III 型胶原比值高，而且高于正常皮肤的含量。当然，要从本质上划分HS与K是不太容易的。现将某些可作为二者区别的资料列表(14-7-1) 如下， 以供参考：
表 (14-7-1) 增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的区别
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HS K ----------------------------------------------------------------------------------------------------------
形 态 限于病损范围 超出病损区呈肿瘤样生长 发生部位 全身各处 好发于上胸、肩、耳、颏等 自行消退倾向 有可能性 无 加压治疗 有效 无效
Ⅰ、Ⅲ型胶原含量比例 ２：１ １９：１ 体外培养成纤维细胞分泌
胶原能力为正常的倍数 ６－７倍 ２０倍 组织切片漩涡状结构 多 少 切片中透明性胶原纤维与
粘液样基质 少 多 抗成纤维细胞抗核抗体 无 有
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关于增生性瘢痕与瘢痕疙瘩镜下所见的差异：(15) (增生性瘢痕)
光镜下：由萎缩的上皮覆盖，角化层厚，真皮乳头消失，有大量结缔组织及扩张的毛细血管、炎性细胞及肌成纤维细胞。到6~24个月， 充血减轻，毛细血管减少，胶原多而不规则，呈漩涡状排列。胶原纤维间有粘多糖蛋白沉积。 电镜下：有不同时期的成纤维细胞，核卵园而常有切迹，粗面内质网丰富呈扩张状，高尔基体发达并且有分泌小泡，少数成纤维细胞中可见溶酶体样结构，有较多的巨噬细胞，胶原纤维疏密不均，其直径约40~80nm，横纹清晰可见，微血管则多呈闭塞状。在扫描电镜下，胶原纤维多呈漩涡状或结节状结构，皮肤附件少见。
(瘢痕疙瘩)
光镜下：可表现为表皮萎缩、真皮乳头减少；也可为表皮正常、真皮乳头可见，并有皮肤附件存在。早期有大量成纤维细胞，还有灶性聚集的肥大胞、浆细胞及少量淋巴细胞。细胞呈分裂相，有玻璃样变性，有的细胞核已消失。
电镜下：与HS相比，瘢痕疙瘩中有较多的肌成纤维细胞，胞核卵园，呈锯齿状，常染色质丰富，核仁明显，胞质中粗面内质网 丰富，线粒体及高尔基体发达，特别是含有充满纤细的与细胞长轴平行排列的肌微丝及成形的梭形电子致密区(密体)。扫描电镜下：表面光滑,角化脱屑，没有皮纹，细胞分界不清。切面：呈肿瘤型者表面萎缩，乳头层胶原纤维多，纤维束较细，真皮网状层也有漩涡状
结构，但不如增生性瘢痕中那样清楚，它包含有疏松、粗大的原胶原纤维及少量小而湾曲的弹力纤维。浸润型者表皮萎缩，其真皮网状层的胶原紧密、间隙小，个别的有结节样结构。
虽然上述资料可以找出增生性瘢痕与瘢痕疙瘩之间的某些差异，但从本质上区分增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的资料还不够充分。 还有一些研究发现二者对某些生长因子的反应不尽相同。要严格区分HS与K还要进行更深入的研究。
六 瘢痕与瘢痕疙瘩的防治
㈠ 非手术治疗
1 药物治疗 用于防治增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的药物非常多，目前临床比较常用或研究有一定苗头的主要有：皮质激素类药物、多肽生长因子、抗自由基制剂、钙离子通道阻滞剂、维甲酸类、酶类、抗组织胺类以及中药制剂等。 ⑴ 皮质激素类:去炎松－Ａ(Triamcinolone Acetonide)又名醋酸曲安奈德注射液(醋酸确炎舒松A注射液),其商品名为康宁克通(Kenalog),是目前常用于病损内注射的皮质激素类药物。注入增生性瘢痕组织或瘢痕疙瘩后，一方面通过使成纤维细胞的mRNA下调,抑制胶原的合成及GAG产生,减少ECM的过度堆积; 另一方面使胶原酶抑制剂-α巨球蛋白的量减少,胶原酶的活性增强,加速胶原的分解,导致瘢痕组织的表皮层变薄,真皮乳头变平,基质被吸收,胶原纤维间隙变小,产生治疗效果。常用的方法：去炎松－Ａ行增生性瘢痕或瘢痕疙瘩内注射,每次用量10~40mg, 分多点注入病损内, 每周一次,4~8次为一个疗程。这种治疗方法适用于病变范围较小、 尤其是瘢痕疙瘩病变。用量过大要防止激素的副作用。操作时需要加压才能将药物注入，最好用无针头注射器注药。为减轻疼痛，往往要加入适量利多卡因等局麻药物。
⑵ 维甲酸(retinoic acid)类(16)：是维生素A在体内代谢的中间产物, 是维生素A类相关药物，它包括维甲酸、维胺酸、维胺酯。能促进上皮细胞生长， 减少胶原合成，使成纤维细胞的DNA合成减少,抑制细胞生长。维甲酸类药物浓度越大，抑制生长作用越明显。减轻局部炎症。维甲酸能使瘢痕的成纤维细胞前胶原的基因表达受到抑制。Daly等用维甲酸乳膏治疗14例瘢痕疙瘩病者,3个月观察有一定疗效。与去炎松合用效果更佳。
⑶ 腐胺(丁二胺)(fibrostart)(putrescine)(17) ： 通过抑制组织胺酰胺酶(transglutaminase)在Ⅲ型胶原交联过程中的用,抑制胶原的连接合成,使胶原产生减少。国外报道局部应用治疗增生性瘢痕病变４３例，有较好疗效。
⑷ 中医中药(18)：中医认为瘢痕与瘢痕疙瘩是气血壅滞，属疽症， 是经络痹疽，邪毒与体内浊气、瘀血、痰湿搏结的病症。因而防治的对策是五步法：一是穿凿肿物，二是软坚散结，三是疏通气血，四是排出邪浊，五是修复肌肤。内服通脉灵片对胶原合成有抑制效应。外用黑布膏、复方艾叶煎浸剂、鸦胆子软膏等均有一定疗效。山东省医院外用黑布膏结合内服中药治疗３０例瘢痕病变，症状消失者占70%,另30% 也有不同程度的缓解。 为揭示中药治疗瘢痕性病变的机理，我们对丹参进行了实验研究和临床观察, 发现丹参有良好的防治瘢痕增生的作用,其疗效是通过:①对成纤维细胞的抑制效
应, 丹参可使成纤维细胞发生球形变,使其分泌胶原的能力降低;②丹参的活血化瘀功能使瘢痕组织血液循环改善,消除了缺氧、乳酸增多等引起瘢痕增生的因素； ③通过增加病损组织内的超氧化物歧化酶（SOD）的活性，加强对自由基的清除， 消除自由基的促瘢痕增生效应。用丹参配制的抗瘢痕软化膏经临床病例观察取得良好的疗效。
⑸ 异搏定(verapamil)(19) 异搏定是一种抗心率失常的药物, 是钙离子通道阻制剂。Arena(1955)注射异搏定治疗纤维海绵体炎；1988年有人用于治疗硬皮病；Repheal(1990)发现钙通道阻滞剂硝苯地平、异搏定对人成纤维细胞蛋白合成有抑制作用。Lee等将盐酸异搏定按瘢痕组织的容量,用0.1~0.5mMOL/L局部注射 ,间隔3周注射一次, 共用 3 次， 效果良好。钙通道阻滞剂防治瘢痕增生的机理是：通过阻断钙离子通道 ，调节细胞内的钙浓度，进而影响细胞周期mRNA的合成。Sichinidt 认为钙通道阻滞剂可使皮肤成纤维细胞仃滞在G1 期，Kim等报道,钙通道阻滞剂可抑 制血管内皮细胞的TGF-β1、FN、I、III型前胶原等的mRNA 的合成。 异搏定还有类似细胞松弛素Ｂ(cytochalasin B)的作用,使成纤维细胞发生球形变,减弱其产生与分泌胶原的能力,还能促进胶原酶增加, 加强胶原的分解,导致瘢痕消退。
⑹ 别嘌呤醇(allopurino)(20)：别嘌呤醇是治疗痛风的药物,又名痛风平。这是一种次黄嘌呤氧化酶抑制剂。通过对前者的竟争性抑制而阻制自由基产生，对抗自由基的致瘢痕作用。
此外， 还有许多用于防治瘢痕病变药物的资料， 如：竹红菌素甲 (hypocrellin A),青霉胺,乙基氰胺,秋水仙碱,肉桂氨回酸(tranilast), 5氟尿嘧啶,异丙秦,利多卡因等。
２ 压迫疗法(21) 压迫疗法是通过对增生性瘢痕区施加压力，使局部血流量减少，成纤维细胞发生退行性改变；使胶原酶抑制因子－α巨球蛋白减少，胶原酶活性增强，造成胶原产生少而胶原分解多，达到治疗目的。这种方法虽然大家都十分熟悉，但要产生实效必需做到：要早治疗，对于可能出现瘢痕增生的病例如烧伤患者，在创面上皮化后即使用适当的弹力套之类的压迫材料，对早期增生性瘢痕效果较好，病程过长的病变压迫疗法难以奏效；要长期治疗，压迫疗法必需坚持３个月、半年甚至更长的时间，而且每天停息时间最好不要超过３０分钟，断断续续的做法效果不佳；第三是要有足够适度的压力， 那种象征性的包扎式的“压迫”往往是失败的重要原因。 据Xamaguchi等测试,下肢环绕压力如果高于50mmHg(6. 6kPa)会降低外周循环的血流量,甚至引起组织的损害;但是压力低于30mmHg(4.okPa)就不能产生治疗效果。 由于不同部位所需的压力不可能相同， 多数学者认为压力保持在 25~30mmHg(3.3~4.0kPa) 是治疗有效压力。定期更换所用压迫材料， 保持有效的压力是保证压迫疗法产生实效的关键。
３ 硅凝胶膜在瘢痕治疗中的作用 聚硅酮(silicone)是一种高分子聚合物,由于具有稳定的理化性质,对人体无剌激性、无抗原性、无致癌与致畸性， 使这类制品如：硅油、硅凝胶、硅橡胶等在医学领域内得以广泛应用。如：人工器官、组织支持物、软组织代用品－心瓣膜、乳房假体、组织扩张器等。
1982年,Perkins偶然发现硅胶膜可使增生性瘢痕软化,经过多次临床资料验证,硅凝胶膜治疗HS的有效率可达80%以上。Quinn对125例(129处) HS病变用