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小腸絨毛 小腸上皮細胞 α-グルゴシダーゼ 微絨毛（刷子縁） α-グルゴシダーゼ ペースン非投与時 二糖類の結合 水解 吸収 ペイスンが結合 二糖類の結合?水解を競合拮抗的に阻害 另外，1985~1991年，通过各种糖尿病动物模型，证实伏格列波糖具有抗肥胖、抗糖尿病的效果。雌性Wistar fatty鼠在正常饮食饲养时虽然变胖，但并没变成高血糖，用高糖T6饲养时产生高血糖，在饲料中添加伏格列波糖后，体重有所减轻，同时也控制了高血糖和高胰岛素血症，预防了糖质摄取过量的病理学风险。另外，葡萄糖负荷时胰岛素分泌被特异性损害的非肥胖型糖尿病鼠，因其特性被称为日本人的糖尿病动物模型GK鼠在饲料中添加伏
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日期/Date：2013年2月19日/ February 19, 2013
校对/Proofreader：LEE
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小肠绒毛 小肠上皮细胞 α-普塔糖苷酶 微绒毛（刷状缘） α-葡萄糖苷酶 陪欣用药时 二糖结合 水解 吸收 与陪欣结合 竞争阻抗性地阻碍二糖结合与水解 上海市对外服务有限公司翻译中心
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格列波糖后，葡萄糖负荷时胰岛素分泌大体正常，糖耐量有所改善，并且未发生显著的纤维化病变。这些都是进行临床试验的重要成果。
1992年，通过动物试验证实了伏格列波糖与阿卡波糖和SU之间的差异。给老鼠喂食添加阿卡波糖或伏格列波糖的淀粉饲料，喂食阿卡波糖的老鼠，出现在消化道下半部分充满白色粪便，一直腹胀，然后排出大量白色大型粪便的情况。这是因为阿卡波糖抑制α-淀粉酶活性,淀粉在未消化的状态下被排泄出去。另一方面，伏格列波糖不抑制α-淀粉酶活性，所以没有出现上述情形。喂食SU的老鼠，绝食或蔗糖负荷后血糖值会根据剂量有所下降，但引起了低血糖，伏格列波糖则没有引发低血糖。另外，伏格列波糖和SU一起使用时，餐后高血糖的抑制作用增强，也没有引发低血糖。SU对GK鼠餐后高血糖的抑制效果不明显，但和伏格列波糖一起使用时，餐后高血糖得到显著改善。因此，伏格列波糖比SU更安全，对SU抵抗性也很有效。
■ 研究开发的插曲：临床开发 跨越多重开发中断危机
在伏格列波糖的临床开发插曲中，首先想说的是，通过数次一点一点设定临床剂量的临床试验，终于发现了可分离主作用（改善餐后高血糖）和副作用（引发低血糖和腹泻）的临床剂量。下一个插曲是，引发开发中断危机的2个点。
国内临床第一阶段试验：给正常成年男子服用伏格列波糖，血中AST/ALT(GOT/GPT)达到高值，被怀疑肝细胞受损。但是，中央研究所却认为“糖质吸收变缓，从而需要从体蛋白质中产生葡萄糖，使肝酵素从血中脱离”，松尾等人在低碳水化合物、高蛋白质食物中添加了伏格列波糖，证实了此前的观点。
寻求抗肥胖效果的预试验（欧洲）：服用伏格列波糖产生了强烈的腹部症状（腹泻、放屁、腹胀等），于是伏格列波糖作为抗肥胖药的开发中断。值得庆幸的是，当时，餐后高血糖过度刺激胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗性，进而使胰腺中生成胰岛素的细胞衰竭，造成胰岛素分泌低下这一“葡萄糖毒性理论”成为学会等谈论的焦点，加上开发部长高桥先生想法强烈，伏格列波糖才将疾病目标改为改善糖尿病餐后高血糖，得以继续进行临床试验并投入生产。
确立“吸收延缓”的评价方法
伏格列波糖的重要概念——“抑制糖的快速吸收，完全吸收不残留”， 通过增加临床药理试验，探讨药剂随时间变化对人呼气中氢气浓度的影响，得到完美证实。但，由于当时还没有确立人呼气中氢气浓度的方法，经过开发研究人员多次讨论，终于用科学的且合乎逻辑的方法得到证实。
从糖耐量异常到2型糖尿病病发症控制，取得显著成效
开始讨论取得从糖耐量异常（IGT）到2型糖尿病病发症控制的成效时，正在推进“健康日本21”国民健康运动，人们对糖尿病病发症预防的关切度虽高，但IGT的疾病概念还没有成型。当时的现状就是，从IGT到2型糖尿病病发症控制的治疗，都是以饮食、运动疗法为中心，通过药物治疗“2型糖尿病的预防功效”还没有得到OECD加盟国的认可。于是，以学会及论文的形式，不断发表伏格列波糖在2型糖尿病病发症控制方面具有良好效果这一国内临床试验成果，并提出其临床意义。特别是论文在Lancet杂志上刊登，对我们来说是一个极大的鼓舞。然后，就是武田自信满满地不断与厚生劳动省顽强交涉，终于在2009年10月获得批准，并且被认可适用于保险。
2型糖尿病病发症控制效果的发表 2008年5月 2008年6月 翻译/Translator：HY
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日本糖尿病学会 World Congress on Prevention of Diabetes and 校对/Proofreader：LEE
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翻译件/Translation W1302106 its Complications预防糖尿病及其并发症世界大会（赫尔辛基） 2008年9月 2009年4月 国际药剂经济学会（韩国） Lancet2009，373；1607-1614上刊登 ■ 从伏格列波糖开发中得到的东西 开发的灵活性
伏格列波糖开发当时，对整个糖尿病开发团队而言，主要是岩塚、藤田进行的胰岛素抵抗性改善药的开发，（之后的吡格列酮，产品名称：艾可拓R○），但研究人员一直没有放弃对阿卡波糖开发情况的关注。因为他们相信在抑制糖负荷后血糖上升方面伏格列波糖拥有阿卡波糖无法比拟的作用。
1985年，池田到马德里国际糖尿病学会出差时，得到了关于阿卡波糖开发状况安全性的信息，回国后，他立刻告诉了还在继续追赶阿卡波糖的松尾，二人顿时意气奋发。正如前面所描述的那样，伏格列波糖从抗肥胖药变为糖尿病餐后高血糖改善药，确实是在冒险，但伏格列波糖作用突出，加上酶抑制作用的选择性，其本来作用得到灵活运用。
上市的评价
伏格列波糖是武田在糖尿病领域的首个自主研发产品，作为SU以外的糖尿病治疗药物，在日本全国范围内引起极大反响。发售当时，预计年销售额将达150亿日元，但实际年销售额却超过500亿，这让人惊叹不已。“不损坏胰岛β细胞的药剂”这一概念也被时代所接受。另外，在得知伏格列波糖发售后不久销售额就超过阿卡波糖后，全体研究人员都非常兴奋。
■ 给后辈的留言
看准武田时代的先见之明
20世纪60年代，开始认识到动物实验的重要性，为提高生物实验的质量，以基因（表型均匀的纯系）和饲养为中心的环境管理得到重视。当时，成人病研究还没有现在的代谢综合征这一概念，糖脂代谢异常的知识也无法和今天相比。在这个时代，立志研究肥胖、高脂血症、糖尿病等代谢性疾病的铃臵等人，在动物疾病模型上不遗余力，不是对症治疗，而是根据病因理论的治疗方法，终于从研究成果中，开发出了伏格列波糖和吡格列酮新药。其先见之明应予以高度评价。
武田引以为傲的动物模型的确立和候选化合物的评价
武田发现新药物的基础是动物模型的确立、使用动物模型的病理生理学解释和候选化合物的in vivo评价。但，在20世纪90年代，动物模型和in vivo评价体系却不受重视，速度至上的风潮进一步蔓延。毫无疑问，为了精确预测人体的有效性和安全性，任何候选化合物都需要适当的in vivo评价体系或动物模型。作为发现新药物的一个方法，关键就是要集中精力确立动物模型，对待动物时要亲力亲为而不是委托他人，弄清负责疾病的病理生理机制，看透候选化合物的特性，探索区别与其他药剂的可能性。
■ 追记
有一个悲痛的插曲就是，本产品的研究带头人松尾隆夫先生在1991年4月27日申请临近之时赫然离世。他是一名真正的武田研究者，富有责任感，对他人体贴备至，注重实验成果的正确性，努力探究事物本质。3月底，他在说去医院检查离开公司后，就再也没回来。此后，研究团队的所有人员，努力制作投稿论文和申请资料，终于按计划于1991年12月提出申请，并于1994年9月发售。松尾作为一个研究者的伟大灵魂被鸠川、小高、古山为首的后辈研究者继承发扬。 （小高裕之、古山直树执笔）
■ 年表
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R 倍欣○1943年5月 20世纪70年代 1973年 1977年 1979年3月 1980年 1981年 1981年初 1981年6月 1985年11月 1987年8月 1988年11月 1990年6月 1991年12月 1994年7月 1994年9月 1997年12月 2002年3月 2004年2月 2004年7月 2007年12月 2009年4月 2009年10月
井冈霉素的分离 拜耳药品的Plus等人提出碳水化合物摄取过量是引发肥胖和高脂血症的原因，于是着手开发抑制糖质消化吸收的α-GI 开始进行抗肥胖药的基础研究 Schmit等人从细菌中发现α-GI（阿卡波糖） 作为开发代码AO项目，开始进行筛选 报告井冈霉素的土壤降解产物valienamine具有α-GI活性（J.Antibiotics 1980，33；1575-1576） 发表确立Wistar fatty鼠（Diabetes 1981，30；1045-1050） 发现Valiolamine和成功合成诱导体AO-128(伏格列波糖)(J.Med.Chem.1987,29;1038-1046) AO-128（伏格列波糖）的药物专利申请（1991年7月注册专利） 临床第一阶段试验开始 临床前期第二阶段试验开始 临床后期第二阶段剂量设定试验开始 临床第三阶段双盲比较试验开始 申请批准药品生产 “改善糖尿病的餐后高血糖”功效，生产获得批准 开始发售 AO-128（伏格列波糖）的“高风险糖耐量异常到糖尿病的转移控制”用途申请专利 AO-128（伏格列波糖）口腔崩解片（OD片）的专利申请（2009年11月注册专利） 口腔崩解片（OD片）的生产获得批准 口腔崩解片（OD片）开始发售 “糖耐量异常，2型糖尿病的病发症控制”追加功效，部分变更制造销售批准事项的批准申请 倍欣的2型糖尿病病发症预防的大规模临床试验（第三阶段双盲比较试验）成果刊登在Lancet杂志上（Lancet 2009,373;1607-1614） “糖耐量异常，2型糖尿病的病发症控制”追加功效，部分变更制造销售批准事项，获得批准。 翻译/Translator：HY
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