药物化学实验之三
优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少
缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。【3】 方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮， 再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2：l时，成盐一步收率为92．8％。【4】
方法三：MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反应瓶’合成2,4,5-三苯基咪唑。受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测反应进程，2~3小时反应完全，产率79.0%。
采用薄层层析法监测反应进
程，可以有效的掌握反应时间，避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长，节省时间和能源。一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂使用和合成步骤，操作简便易行，产率高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前景。【5】
七、【思考与讨论】
1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离 子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。 2、苯妥英钠是癫痫的首选药物，但苯妥英钠味苦，吸湿性强， 给生产、贮存和应用带来困难，且其水溶液pH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应。苯妥英锌与苯妥英钠相比，吸湿性和对限的刺激性较小，在大鼠口服的亚急性毒性试验中，Hb、BP、W BC、SGPT和病理组织学检查表明两药的毒性无显著差异。【4】
3、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强， （pH 值在 12 以上） ，肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临床应用范围。在动物实验中，由于药物水溶液与泪液 pH 的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其 pH 值在 5~7 范围内，因此它的刺激性 比苯妥英钠较小。
4、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方 面的毒副作用。【4】
5、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液 pH 值太高，口服和积弱注射均 产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。据近期报 道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药可能引起 锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来 代替钠， 来补充用药的锌损失， 我们制备苯妥英锌， 以改善苯妥英钠的上述确点。 6、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易 丢
6
药物化学实验之三
失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。作用机 理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细 胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌 数目的作用，降低创面感染。【6】
7、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。 8、试述二苯羟乙酸重排的反应机理。
答：反应历程是:第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤） ， 然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成（慢步骤） 分子内酸碱中和即完成整个反应。
二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程：1)缩脲的所有氮和醇钠作用得到 2)一个氮负离子和羰基加成 3）霍夫曼消去 4）共轭体系（O—C—N）中重排 5）重新形成羰基。 9、为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠， 直接同硫酸锌反应制备苯妥 英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥 英锌？
答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2。
八、【注意事项】
1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有 FeCl3·6H2O 作氧化剂可 以
7
药物化学实验之三
使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出， 应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒 擦瓶壁， 或放入晶种以诱发结晶。 硝酸作氧化剂， 产生了大量腐蚀性的棕黄色 NO2 气体，使用 FeCl3.6H2O 做氧化剂，可避免上述污染。氧化步骤中用 FeCl3.6H2O 代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。 2、在苯妥英的合成中，应分批加入20％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会 产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本 反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时 可用８０％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶 体。 注释：
1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。 2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。
九、【参考文献】
【1】.http://baike.http://www.wodefanwen.com//view/2992796.htm 【2】.王沛：《制药工艺学实验》当前第:25——26页
【3】.陈新: 《苯妥英钠合成实验的改进》，(皖西学院化生系；安徽仿生传感与检测技术省级实验室，安徽六安237012) 【4】. 蒲其松 李毓倩 崔刚 陆天才：《苯妥英锌的制备及初步药理学研究》，(石河子医学院药学系一 医学系，新疆8B2000) 【5】. 刘志良 张康华 曹小华 陈福山 吕国阳：《苯偶姻“一瓶反应”合成苯妥英》，（九江学院化工学院 江西九江 332005）
【6】.中国临床药理学与治疗 2003Apr;8(2):192—194 附实验装置图：
8