山东大学医学院微生物学教研室栾怡教案
感病毒等的感染都属于这一类型(多见于包膜病毒),但常引起细胞膜成分的改变：
细胞表面形成新的抗原决定簇：病毒基因编码的抗原；细胞膜自身抗原的暴露 2）细胞融合
麻疹病毒和副流感病毒能使感染的细胞膜发生改变，而导致感染细胞与邻近未感染细胞发生融合。细胞融合 (Cell fusion )的结果是形成多核巨细胞(Polykaryocyte) 合胞体(Syncytium)。这是这类病毒感染细胞的病理特征。另外，病毒感染的细胞膜上常出现由病毒基因编码的新抗原，流感病毒感染细胞膜上出现病毒病毒血凝集和神经氨酸酶，就使感染细胞成为靶细胞即免疫攻击的针对细胞。
（三）整合感染(Integrated infection)
某些DNA病毒的全部或部分DNA以及逆转录病毒合成的cDNA插入宿主细胞基因中，形成前病毒 (Provirus)，导致细胞遗传性状的改变，称为整合感染。整合的宿主细胞不复制期间为潜伏感染，偶尔复制出完整病毒时为复发感染。在适宜条件下细胞也可转化为癌细胞，细胞膜上出现肿瘤抗原。HTLV-1、EBV、HPV、HBV均可造成这一类型的感染（多见于肿瘤病毒）。
表22-1 引起人类恶性肿瘤的病毒 病毒
所致肿瘤
致癌复合因素
疟疾
饮食中亚硝胺，遗传因素 日光
吸咽、其他病毒感染如HSV
黄曲霉毒素 酒精
逆转录病毒
人类嗜T淋巴细胞病1型（HTLV-1） 成人T细胞白血病/淋巴瘤 DNA病毒 Burkitts淋巴瘤 EB 病毒 鼻咽癌 单纯疱疹病毒Ⅲ型（HSV-2） 子宫颈癌（？） 人乳头瘤病毒 皮肤癌 （HPV） 子宫颈癌 乙型肺炎病毒（HBV） 肝癌
（四）包涵体形成：
许多病毒感染细胞的结局为细胞死亡。病毒在感染细胞内阻断了细胞自身RNA和蛋白质的合成，而病毒蛋白质和病毒颗粒大量积聚，或形成包涵体(Inclusion body)，而使感染细胞变形，常见细胞肿胀，细胞膜通透性改变，最后细胞本身溶酶体酶逸出，而导致细胞破坏。 包涵体是病毒感染细胞中独特的形态学变化。各种病毒的包涵体形态各异，单个或多个，或大或小，圆形，卵圆形或不规则形，位于核内或胞浆内，嗜酸性或嗜碱性（表22-8、图22-3）。荧光抗体染色和电镜检查证明包涵体是病毒复制合成场所。根据病毒包涵体的形态、染色性及存在部位，对某些病毒有一定的诊断价值。
表22-8 病毒包涵体的类型 存在部位 胞核内包涵体
染色特性 所见病毒（举例） 嗜酸性 嗜硷性
单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒 腺病毒
麻疹病毒、巨细胞病毒
胞核及胞浆内包
嗜酸性
涵体
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胞浆内包涵体
嗜酸性 嗜碱性
狂犬病病毒、副流感病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰质炎病毒 无
A、牛痘苗病毒：胞浆内嗜酸性染色的包涵体，又称“顾氏小体（Guarnieri body） B、单纯疱疹病毒：胞核内嗜酸性染色的包涵体（属于Cowdry氏A型包涵体)。
C、呼肠孤病毒(Reovirus)：胞浆内嗜酸性染色的包涵体，围绕在细胞核外边（用电子显微镜可看出是很多病毒体呈结晶形排聚的集团）。
D、腺病毒：胞核内嗜碱性染色的包涵体（电镜查看的情况同C）。
E、狂犬病病毒：胞浆内嗜酸性染色的包涵体[又叫“内基氏小体” (Negri body)，在脑神经细胞内]。
F、麻疹病毒：胞核内和胞浆内嗜酸性染色的包涵体（注意：感染的细胞互相融合成为“融合型细胞”，巨细胞内有多个核，核内和胞浆内都有包涵体）。
图22-3 在感染病毒的细胞内出现的包涵体
（五）细胞凋亡
二、对机体免疫系统的致病作用：
（一）免疫病理损伤： II, III, IV型变态反应, 病毒感染病灶中最多见的是淋巴细胞和单核吞噬细胞浸润，它是特异性的细胞免疫反应，如麻疹和疱疹的皮疹、流感的粘膜炎症和肺炎。另一类炎型反就是抗原抗体补体复合物引起的多形核粒细胞及单核细胞浸润，如急性黄疸型肝炎。
病毒感染偶尔会引起自身免疫，例如变态反应性脑炎，多发性神经炎，变态反应性血小板减少性紫癜等。发病机制可能为：①病毒改变宿主细胞的膜抗原，②病毒抗原和宿主细胞的交叉反应，③淋巴细胞识别功能的改变，④抑制性T淋巴细胞过度减弱。 （二）病毒感染引起的暂时性免疫抑制
麻疹病毒感染能使病儿结核菌素阳性转为阳性反应，持续1～2个月，以后逐渐恢复。近10～20年来，观察到许多病毒感染都能引起暂时性免疫抑制，如流感、流行性腮腺炎、麻疹、风疹、登革热、委内瑞拉马脑炎、单纯疱疹、巨细胞病毒感染等，急性期和恢复期病人外周血淋巴细胞对特异性抗原和促有丝分裂原（PHA、ConA）的反应都减弱。同时对结核菌素、念珠菌素、流行性腮腺炎病毒抗原的皮肤试验反应转阴或减弱。
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表22-2 病毒感染细胞的类型 作用类型
病毒复制和释宿主细胞的死感染细胞膜抗原的机体抗病毒的免疫放 亡 改变 机制 一次，大量释
+ 放
出芽，逐个释+/-
- 出
无，或几乎无
- + ±
体液免疫为主
体液与细胞免疫 细胞免疫为主
杀细胞 稳 定 整 合
第三节 病毒感染的类型
一、病毒感染机体的类型
病毒感染机体一方面取决于病毒的毒力或致病力，一定的数量和合适的侵入门户；另一方面取决于机体的免疫力。毒力一般指同一病毒不同毒株所致疾病的严重程度。致病力是指不同病毒所致疾病的严重程度。因此，病毒的特性及机体免疫应答状态决定了病毒感染机体的类型和结局。 （一）隐性感染：
不出现临床症状的感染称为亚临床感染或隐性感染。许多病毒性疾病流行时为此型感染，是机体获得特异性免疫的主要来源。例如脊髓灰质炎流行时 ，隐性感染约占99%，但隐性感染的人仍能向周围环境散布病毒，而传染他人。 （二）显性感染：
1.急性感染 (Acute infection)
临床所见的绝大多数病毒感染，如麻疹、乙型脑炎、流感、脊髓灰质炎、水痘等都为急性感染。病毒侵入机体内，在一种组织或多种组织中增殖，并经局部扩散，或经血流扩散到全身（表22-3及表22-4）。经2～3天以至2～3周的潜伏期后，病毒繁殖到一定水平，由于局部或组织广泛损伤，引起临床感染。从潜伏期起，宿主动员了非特异性和特异性免疫力，除致死性疾病外，宿主一般能在症状出现后1～3周内，消除体内的病毒。通常在症状出现前后的一段时间内及病后数天到2周，从组织或分泌物中能分离出病毒。 2．持续性感染（Persistent infection）
持续性感染包括潜伏感染、慢性感染及慢发性感染。造成持续感染的原因有病毒本身的特性因素，如整合感染倾向、缺损干扰颗粒（DIP）形成、抗原性变异或无免疫原性；同时也与机体免疫应答异常有关，如免疫耐受、细胞免疫应答低下，抗体功能异常、干扰素产生低下等。
1）潜伏感染(Latent infection)
是指病毒的DNA或逆转录合成的cDNA以整合形式或环状分子形式存在于细胞中，造成潜伏状态，无症状期查不到完整病毒，当机体免疫功能低下时病毒基因活化并复制完整病毒，发生一次或多次复发感染，甚至诱发恶性肿瘤。造成潜伏感染的病毒及潜伏部位见表22-6。
表22-6 潜伏性病毒感染
病毒 单纯疱疹病毒1型 单纯疱疹病毒2型
潜伏位臵
背根神经神经原细胞
所致疾病 唇疱疹，眼和脑感染
生殖器疱疹
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水痘一带状疱疹病毒 B淋巴细胞 水痘，带状疱疹
EB病毒 淋巴细胞、巨噬细胞（？） 传染性单核细胞增多症，Burkitt淋巨细胞病毒 淋巴细胞（可能） 巴瘤，鼻咽癌 人疱疹病毒6型 肝细胞 单核细胞增多症，眼、肾、脑和先乙型肝炎病毒 上皮细胞 天性感染 人乳头瘤病毒 T淋巴细胞、巨噬细胞、脑细幼儿急疹 人免疫缺陷病毒 胞 急慢性肝炎，肝硬化，肝癌
疣，皮肤癌，子宫颈癌
爱滋病 2）慢性感染（Chronic infection）
是指感染性病毒处于持续的增殖状态，机体长期排毒，病程长，症状长期迁延，往往可检测出不正常的或不完全的免疫应答。乙型肺炎病毒感染后10%的患者血持续存在HBsAg，血清中可检出免疫复合物，而细胞免疫功能低下者，发展成慢性活动性乙型肝炎。又如，四个月内的胎儿感染风疹病毒后，母体抗体不能清除细胞内的风疹病毒，受染细胞分裂速度减慢，胎儿发育不正常，出生后出现多种多样的先天性缺陷或畸形，称为“风疹综合征”，随着年龄的增长，细胞免疫功能增强，才能消除产生病毒的靶细胞。此外，与疣有关的乳头瘤病毒可形成慢性感染，这是由于病毒隐藏在无血管的上皮细胞内，逃避了免疫监视，该病毒基因也可整合到宿主细胞DNA中。 3）慢发性感染 (Slow infection)
慢发性感染不同于慢性感染，其特点是潜伏期很长，通常在数月或数年，而后出现慢性进行性产生，直至病死。引起慢发性感染的病毒、所致疾病及主要病征见表22-7。
表22-7 慢发性感染病毒及所致病征 病毒 逆转录病毒科 慢病毒亚科
人免疫缺陷病毒（HIV）
所致疾病
主要病征
致病对象
T1细胞数量及功能
获得性免疫缺陷综合征(AIDS) 人
缺损
羊
梅迪/维视乱病毒（Maedi/Visna
进行性肺炎/泛白细胞脑炎
virus） 副粘病毒科 麻疹病毒 乳多空病毒科 JC病毒
未分类病毒（因子）
亚急性硬化性全脑炎(SSPE)
CNS炎细胞浸润、胶
人
质细胞增生、脱髓炎 CNS灶性脱髓鞘
人 羊
进行性多灶性白质脑病(PML) 羊搔痒病（Scrapie） 库鲁病（Kuru）
可能为朊病毒（Virino）或蛋
大脑皮质海绵状变
白侵染因子（Prion） 亚急性早老性痴呆
性，进行性痴呆为特人
（Creatzfeldjakob）
征。
大脑皮质海绵状变
人
性，震颤为特征
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水貂（Mink）脑病 水貂
二、病毒与癌症
许多动物和禽类中存在RNA肿瘤病毒，它们或以水平传播方式从一个动物传给另一个动物；或以垂直传播方式传给子代的生殖细胞和体细胞。前者为外源性感染，后者为内源性感染。70年代发现逆转录酶后把RNA肿瘤病毒归为逆转录病毒科（Retroviridae）肿瘤病毒亚科 (Oncovirinae)。
在DNA病毒中较早了解的是乳多空病毒可引起恶性和良性肿瘤。当多瘤病毒感染体外培养的细胞后，细胞转化为肿细胞，这在病毒致癌机理的研究中起重要作用，此后发现许多DNA病毒也具有这种作用。 （一）病毒癌基因 (V-onc)
大多数逆转录病毒有一特殊的致癌基因，可使细胞发生恶性转化。除逆转录病毒外，RNA病毒无致癌作用。逆转录病毒首先与受体结合，进入胞脱浆脱去衣壳，病毒单链RNA逆转录为双链DNA，并整合到宿主细胞基因组中形成前病毒；而后可处于解止状态，前病毒持续存在；也可由宿主细胞的聚合酶转录出 mRNA翻译成病毒结构成分，与病毒RNA组装成子代病毒出芽释放；也可能从病毒致癌基因转录mRNA，翻译癌基因产物（如蛋白激酶），修饰并活化细胞的某些蛋白，导致细胞转化，克隆增殖，形成恶性肿瘤。病毒癌基因产物不参与病毒结构的组成，但在转化的细胞表面出现肿瘤（T）抗原。 （二）细胞原癌基因 (Proto oncogenes 或C-onc)
在研究病毒癌基因时发现正常的鸟、鱼、哺乳动物细胞中有病毒癌基因的同源序列，分子结构略不同，但均编码相同功能的蛋白质，称为细胞原癌基因。至今已查明60余种 C-onc C-src C-sis C-erb ，间接造成细胞恶性转化，这种现象叫做插入诱变作用 (Insertional mutagenesis) 。此外，细胞生长抑制基因的缺失和突变，失去正常控制细胞增殖的能力，也是细胞恶性转化的因素。
癌症是由多种因素诱发的细胞恶性转化，细胞代谢增殖速率加快，失去接触抑制作用，分化为肿瘤细胞。除上述病毒与细胞本身的因素外，尚与宿主因素有关，加遗传性、饮食习惯、激素水平、免疫抑制、免疫缺陷等；也与外界因素有关，多种诱变剂刺激可造成细胞恶性转化，包括离子射线、化学致癌物质。与人类癌症有关的病毒及其可能的复合致癌因素见表22-1。
第四节 机体抗病毒免疫
机体抗病毒感染免疫应答包括非特异性免疫与特异性免疫。前者指获得性免疫力产生之前，机体对病毒初次感染的天然抵抗力，主要为单核吞噬细胞、自然杀伤细胞及干扰素等的作用。后者指抗体介导的和细胞介导的抗病毒作用。本节中干扰素为重点。 一、非特异性免疫的抗病毒作用 （一）机械和化学屏障
皮肤为鳞状上皮组织，是阴止病毒感染的良好屏障；呼吸道粘膜细胞纤毛的反向运动是一种保护机制，当流感、副流感病毒感染破坏了粘膜细胞时，易发生继发感染；胃酸对病毒有灭活作用，有囊膜病毒一般不能通过消化道感染，多数无囊膜肠道病毒是耐酸的；血脑屏障和胎盘屏障可阻止大多数病毒感染脑细胞和胎儿。 （二）单核吞噬细胞和自然杀伤细胞
单核吞噬细胞，尤其是固定或游走的巨噬细胞吞噬并消化大分子异物，抗体或补体的活性成分起调理吞噬作用；IFN-r活化的巨噬细胞增强杀灭病毒的能力。
自然杀伤细胞（NK细胞）在无抗原刺激的情况下，通过非抗体依赖的方式自然杀伤肿瘤细