图 1:进行性播散型组织胞浆菌病患者的 CT 影像。这是一名 72 岁有类风湿性关节炎的老年女性,正在接受阿达木单抗和氨甲喋呤免疫抑制治疗。这名妇女出现进行性的气体交换异常,CT 显示有广泛播散的粟粒样结节浸润。支气管镜检查 BAL 中发现有组织胞浆菌,尿组织胞浆菌抗原阳性,从而得到确诊。
然后选用伊曲康唑作为维持治疗,剂量 200mg bid,疗程至少为 3 个月。对于那些慢性肺组织胞浆菌病患者(常伴空洞),可选用伊曲康唑治疗,剂量 200mg bid,疗程为 12 到 24 个月。
免疫缺陷 / 抑制的组织胞浆菌病患者治疗时往往需要调整药物的剂量。例如:免疫功能缺陷 / 抑制的、有症状的、轻中度组织胞浆菌病患者通常首选伊曲康唑治疗,开始 3 天剂量为 200mg tid,随后调整为 200mg bid,维持 12 个月。
重症免疫功能低下(如:AIDS)伴进行性播散型组织胞浆菌病患者,应首选静脉两性霉素脂质体,直到患者临床症状相对稳定。然后可使用口服伊曲康唑,200mg bid;直到有效免疫重建,CD 4+ 计数 > 200/μL。持续免疫缺陷 / 抑制患者需要终身维持治疗。
对于部分免疫缺陷 / 抑制患者伴重症肺组织胞浆菌病和弥漫性肺损伤,可以给予辅助激素治疗,建议用量为泼尼松 40 到 60mg/d,持续 1 到 2 周,可使这些患者临床症状有所改善。 2、芽生菌病感染
皮炎芽生菌,是双相型真菌,好发于美国中部和东南部,会导致急性、亚急性和慢性肺部感染。到目前为止,芽生菌病相关的 ARDS 和重症弥漫性肺炎病例报道的数量很少。皮芽生菌感染更常见表现为非重症感染,如:大叶性肺炎、大面积实变病灶、肺结节和慢性纤维空洞性病变。
皮肤播散最常发生。有时也会累及骨关节、很少累及 CNS。对于轻中度免疫缺陷 / 抑制患者,一般首选口服伊曲康唑治疗,200 mg bid,疗程为 6 个月。但是,对于骨关节芽生菌病患者,伊曲康唑疗程需延长至 12 个月。
对于重症肺芽生菌病患者,如:弥漫性肺损伤或全身重症病变,应首选静脉两性霉素 B 治疗,直到临床症状缓解。然后继续口服伊曲康唑 6 个月,200mg bid。体外实验和少量临床研究提示,也可选用伏立康唑治疗,200mg bid。激素辅助治疗对于部分重症芽生菌病 ARDS 患者有效。
免疫缺陷 / 抑制合并轻中度肺芽生菌病患者,若不伴 CNS 受累,可口服伊曲康唑 200mg bid,疗程至少在 12个月以上。但是对于重症肺芽生菌病不伴 CNS 累及的患者,应首选两性霉素脂质体治疗,直到达到临床稳态。然后改用口服伊曲康唑治疗,疗程至少 12 个月。 AIDS 患者需要终身持续口服伊曲康唑 200mg/d,或服用至免疫功能重建为止。
肺芽生菌病合并 CNS 感染患者,应首选两性霉素 B 脂质体治疗(5mg/kg/d),直到达到临床稳态。在停用静脉两性霉素 B 后,应继续使用伊曲康唑,疗程至少 12 个月。也可选用伏立康唑来替代伊曲康唑治疗,剂量为200mg bid。合并 CNS 感染的 AIDS 患者应终身口服伏立康唑 400mg/ 天,或服用至免疫功能恢复。 3、球孢子菌病
球孢子菌病是因为吸入含球孢子菌的尘埃而感染,好发于美国加利福尼亚州圣金华河谷、亚利桑那州中南部和墨西哥西北部。很多球孢子菌病感染症状轻微。部分感染可出现类似社区获得性肺炎的肺部症状。 急性肺球孢子菌病和细菌性社区获得性肺炎的不同点包括:一般抗菌治疗无效、同时合并肺门淋巴结肿大、外周血嗜酸性粒细胞增多、疲劳、盗汗、皮肤病变(部分患者可出现多形性红斑或结节性红斑)。急性原发性肺球孢子菌病经常是自限性的。 绝大多数免疫缺陷 / 抑制合并原发性肺球孢子菌病患者,如果没有全身播散的危险因素,不需要治疗。但是必须对每位患者全身播散危险因素进行仔细评估。这些危险因素在表 3 中做了详细讨论。 表 3:球孢子菌病播散的危险因素 危险因素 免疫抑制/缺陷患者 HIV/AIDS 血液系统恶性肿瘤,包括淋巴瘤 慢性激素应用 使用免疫抑制剂治疗,如:肿瘤坏死因子-α拮抗剂 糖尿病 晚期妊娠 男性
黑人或菲律宾裔患者
此外,某些疾病状态会导致重症肺部感染出现的风险增高,包括:慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和其他结构性肺部疾病、肾功能衰竭和充血性心力衰竭。
免疫功能正常合并中重度肺球孢子菌病患者,治疗首选伏立康唑(400mg/d)或伊曲康唑(400mg/d),疗程至少为 6 个月;如果临床症状或影像学表现无明显改善,则治疗时间需进一步延长。泊沙康唑也能有效治疗球孢子菌感染,可用于治疗耐药病例。
只有球孢子菌相关肺结节患者,可首先观察 1 年,不需要抗真菌治疗。但是当合并重度免疫抑制状态(如:化疗、全身激素治疗、CD4 计数 < 200/μL)时,可以给予应用伊曲康唑或伏立康唑。
治疗原发性肺球孢子菌病时不能忽视全身播散的风险(表 3)。可给予伏立康唑(400mg/d)或伊曲康唑(400mg/d)。球孢子菌相关肺结节若合并全身播散危险因素、合并空洞型病变伴或不伴咯血时,可以使用伏立康唑或伊曲康唑治疗。
对于那些有症状的慢性肺结节或慢性肺空洞型球孢子菌病患者,病程超过 3 个月的,可给予唑类药物治疗,疗程需延长到 12 到 18 个月或更长,直到肺空洞或临床症状稳定。 弥漫性肺球孢子菌病合并弥漫性肺损伤和气体交换障碍患者,首选两性霉素 B 治疗。待临床症状改善后,改用伏立康唑(400mg/d)或者伊曲康唑(400mg/d)治疗,疗程至少为 1 年。免疫抑制 / 缺陷患者需要接受持续唑类药物治疗直到免疫功能恢复。
球孢子菌病可以从肺部播散至骨头、关节、皮肤、CNS 等。对于不存在脑膜播散患者,可给予伏立康唑(400mg/d)或伊曲康唑(400mg/d)治疗,疗程至少为 1 年,直到临床稳定。对于骨关节球孢子菌病患者,首选伊曲康唑。
重症患者首选静脉两性霉素脂质体,待临床稳定后,改用伏立康唑(400mg/d)或伊曲康唑(400mg/d)治疗,疗程至少为 1 年。合并神经系统症状的原发性球孢子菌病患者,需要行腰椎穿刺术来了解是否存在球孢子菌性脑膜炎。 播散型球孢子菌病和脑膜炎患者,首选两性霉素脂质体,待临床稳定后,改用唑类药物治疗,如:伏立康唑(800-1000mg/d),唑类药物可能需要终身用药。因为如果停药的话,很容易造成复发。 曲霉菌病的治疗
肺曲霉菌病的治疗取决于医疗环境、免疫状态和疾病状态。当足分支菌定植在预先存在的肺空洞中形成曲霉肿时,往往存在出血倾向。可通过放射介入栓塞治疗大出血来挽救生命。外科手术治疗曲霉肿,并发症发生率和死亡率均较高。
但是,仍然有部分病例必须行外科手术切除。有时当患者存在免疫抑制 / 缺陷时,曲霉肿可以进展为慢性坏死性曲霉菌病。
侵袭性曲霉菌肺炎一般只发生在免疫缺陷 / 抑制患者中,通常是那些合并中性粒细胞减少、大量激素应用或接受细胞毒药物化疗患者。目前侵袭性曲霉菌肺炎的一线治疗是静脉使用伏立康唑:第一天 6mg/kg q12h,第二天起 4mg/kg q4h,直到临床改善。病情稳定后,可改用口服伏立康唑,200mg q12h,直到病灶消散。
或者也可以使用静脉两性霉素脂质体(3-5mg/kg/d),直到临床改善。继而选用口服伏立康唑 200mg q12h。只要有可能,在治疗期间应尽可能的改善患者免疫状态。
侵袭性肺曲霉菌病患者一线治疗失败的,可给予棘白菌素治疗,如:静脉卡泊芬静(第一天 70mg,第二天起50mg/d)。目前并不清楚棘白菌素联用伏立康唑能否改善疗效。 此外,口服泊沙康唑也可以用于一线治疗失败的患者。难治性、局灶性、侵袭性肺曲霉菌病患者积极治疗失败的,可考虑行外科手术切除治疗。
慢性坏死性曲霉菌病治疗需要根据疾病的严重程度和患者的免疫状态进行个体化的治疗。轻中度感染患者可以给予口服伏立康唑或伊曲康唑治疗,直到临床稳定。重症患者可以首选静脉伏立康唑或两性霉素脂质体治疗。根据疾病的严重程度、播散程度(局灶或播散)和对抗菌药物治疗的反应,部分患者可以考虑外科手术治疗。 结论
研究表明,真菌易感人群患者的人数正在不断增加。对于免疫缺陷 / 抑制患者,需考虑侵袭性真菌感染的可能性。合理的选择诊断性测试、快速对症治疗可以最大程度的改善临床转归。