药物化学复习资料 名词解释
1.前药：是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。
2.软药：本身具有生理活性的化合物，在生物体内发挥药效之后会转变为没有生理活性和毒性的化合物。
3.me-too药物：指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。 4.生物电子等排体：指生物学意义上的具有相似的物理及化学性质的基团或取代基所产生的大致相似、相关或相反的生物活性的一种物质。
5.结构特异性药物：药物的作用依赖于药物分子的特异化学结构及空间相互排列。 6.结构非特异性药物：药物的生物活性和化学结构关系不大与理化性质有关。
7.先导化合物：简称先导物，具有一定的生理活性的化合物，根据其结构进行改造能合成新型药物的化合物。
8.脂水分配系数：为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值，通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。
9.Ⅰ相代谢：是药物在酶的催化下进行氧化、还原、水解等过程，主要是官能团化反应。 10.Ⅱ相代谢：又称结合反应，是指Ⅰ相代谢产物或原型药物在酶的影响下与内源性小分子发生结合反应。
11.药物代谢：是研究药物在生物体内的吸收、分布、生物转化和排泄等过程的特点和规律的一门科学，即药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化。
12.代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢产物竞争性或干扰基本代谢产物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
13.药物构效关系：药物的化学结构与药效的关系。
14.钙通道阻滞剂：又称钙拮抗药，是一类能选择性地阻滞Ca2+经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。
15.利尿药：一类促进肾脏排尿功能从而增加尿量的药物。
16.强心苷：是一类具选择性强心作用的药物，又称强心甙或强心配糖体，临床上主要用以治疗慢性心功能不全。
17.生物烷化剂：也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活性的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。
18.局部麻醉药：是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品。
19.激素：是由正常机体某些组织产生，然后弥散入血，由血液循环运输到机体其他组织，发挥特殊生理作用的一类化学物质。
20.抗生素：是由微生物或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。
21.半合成抗生素：以微生物生物合成为根蒂根基，对其结构改造获患上的新的合成物。 22.维生素：是人和动物为维持正常的生理功能而必须从食物中获得的一类微量有机物质。
简答题
1.优化先导化合物的主要方法
答：（1）对先导化合物结构的局部修饰 （2）合成先导化合物的生物电子等排体
（3）前药原理 （4）软药原理 （5）拼合原理
2.I相生物转化时官能团化的主要反应类型 答：氧化反应 还原反应 水解反应
3.巴比妥类药物构效关系
答：（1）一般来说，药物的分子状态较离子状态更易透过细胞膜及血脑屏障而进入中枢发 挥疗效。
（2）C5上的两个氢必须均被取代才有活性，且与N1位上的取代基的碳原子总数在 4~8个时，使油水分配系数保持一定比值，有利于药物在体内的运转与分布。 （3）当取代基为不饱和烃基，作用快而强，维持时间短。
（4）如以硫取代C2上的氧原子，脂溶性增强，分子更易透过血脑屏障，起效快，作 用时间短。
（5）1位和3位只能有一处被取代。
4.普鲁卡因和利多卡因的化学稳定性比较
答：利多卡因以其结构中的酰胺键区别于普鲁卡因的酯键.酰胺键较酯键稳定,另外利多卡因 酰胺键的2个邻位均有甲基,由于空间位阻原因,使利多卡因更稳定.在酸,碱溶液中不易 水解,体内酶解的速度也比较慢,此为利多卡因较普鲁卡因作用强,持续时间长,毒性大的 原因。
5.甾体激素的基本结构类型及骨架编号 答：基本结构:具有环戊烷姘多氢菲母核。
骨架编号：
6.雌激素的活性结构
答：雌激素是由18个碳原子组成的甾体激素，A环上有三个双键，C3酚羟基是与受体结合必需的，而C17的羟基或酮基对生物活性也是重要的。
7.头孢菌素类比青霉素类稳定的原因
答：1.过敏反应。青霉素和头孢菌素有交叉过敏反应，但是头孢菌素发生过敏反应的可能性比青霉素要小，所以，头孢菌素的安全性要比青霉素好。2.抗菌谱的窄和广。青霉素一般只对革兰氏阳性菌有杀菌作用，对革兰氏阴性菌的作用比较小。但是头孢菌素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很强的杀菌作用，特别是头孢匹罗、头孢唑南这些第四代的头孢菌素。3.对细菌β-内酰胺酶（青霉素酶）的稳定性。青霉素多次使用后，很多细菌会产生β-内酰胺酶（青霉素酶），是青霉素水解破坏。但是头孢菌素对β-内酰胺酶（青霉素酶）的稳定性比青霉素好，头孢丙烯、头孢曲松等都是的。所以头孢菌素对产β-内酰胺酶（青霉素酶）的细菌也有很强的作用。
8.喹诺酮抗菌药结构特点
答：喹诺酮按发明先后及其抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代。
第一代喹诺酮类，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。第二代喹诺酮类，在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。本代药物的分子中均有氟原子。因此称
为氟喹诺酮。第四代喹诺酮类与前三代药物相比在结构上修饰，结构中引入8-甲氧基，有助于加强抗厌氧菌活性，而C-7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰阳性菌活性并保持原有的抗革兰阴性菌的活性，不良反应更小，但价格较贵。
9.药物代谢在药物研究中的作用
答：药物代谢研究主要考察的是新药在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律，为新药的给药途径的设计、给药剂量等给提参考。
10.四环素在酸性及碱性条件下的稳定性
答：在酸及碱性条件下都不够稳定，易发生水解。
1.酸性条件下不稳定：C-6羟基和C-5α上的氢正好处于反式构型易发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。
在pH2～6条件下C-4位二甲氨基很易发生可逆反应的差向异构化。土霉素由于存在C-5羟基与C-4二甲氨基之间形成氢键，4位的差向异构化比四环素难。而金霉素由于C-7氯原子的空间排斥作用，使4位异构化反应比四环素更容易发生。医学教育网搜|集整理 2.碱性条件下不稳定：在碱性条件下生成具有内酯结构的异构体。
11.药物有哪些作用靶点
答：（1）作用于受体 （沙坦类、很多……） （2）酶（卡托普利，ACEI）
（3）细胞膜离子通道（很多，心律失常最典型了，钾钙钠等等）
（4）参与或干扰代谢（代谢拮抗原理、致死合成的应用，抗病毒、肿瘤药物） （5）改变细胞周围的理化性质（如抗酸药，中和胃酸的） （6）影响生理物质转运（如噻嗪类利尿药） （7）影响免疫机制（如免疫增强剂左旋咪唑） （8）非特异性作用（如消毒防腐剂）
（9）影响核酸代谢（喹诺酮类抗生素，作用于拓扑异构酶，影响核酸代谢）
12.解热镇痛药、组胺H1受体拮抗剂 、H2受体拮抗剂、调血脂药、抗高血压药物、降血糖药物的分类
答：<1>解热镇痛药：苯胺类（对乙酰氨基酚）、丙酸类、水杨酸类（阿司匹林）、吡唑酮类（安乃近）、吲哚衍生物及类似物
<2> 组胺H1受体拮抗剂：乙二胺类、哌嗪类（盐酸西替利嗪）、氨基醚类（盐酸苯海拉明）、丙胺类（马来酸氯苯那敏）、三环类（盐酸赛庚啶）、哌啶类（咪唑斯汀）
<3>H2受体拮抗剂：咪唑类（西咪替丁）、呋喃类（盐酸雷尼替丁）、噻唑类（法莫替丁）、哌啶甲苯类
<4>调血脂药：烟酸及其衍生物、芳氧乙酸类（吉非贝齐）、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（辛伐他丁）
<5>抗高血压药物：作用于肾上腺素能系统的药物（盐酸可乐定）、作用于肾素血管紧张素系统的药物（卡托普利）、作用于钙离子通道的药物、血管扩张药物
<6>降血糖药物：胰岛素、口服降血糖药（格列本脲）
综合题
1.喹诺酮类药物的构效关系
答：（1）B环是抗菌作用的必需结构，变化小；而A环可作较大改变，可以是苯环，吡啶环，嘧啶环等。（2）3位COOH和4位C=O是药效必不可少的部分，被其他取代基取代时活性消失。（3）1位取代基对抗菌活性影响较大，可以为脂肪烃基和芳烃基。若为脂肪烃基，以乙基或与乙基体积相近的取代基为好；若为脂环烃基，以环丙基最好；若为芳烃基，可以是苯基或其他芳香基。（4）5位取代基以氨基为最好。（5）6，7，8位的取代基变化范围较大。6，8位分别或同时引入氟原子，抗菌活性增大，7位引入五元或六元杂环，抗菌活性明显增强，以哌嗪基为最好。
2.β-内酰胺抗生素的结构特点
答：1>分子内有一个四元的β-内酰胺环，除单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。
2>所有β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环羰基的α-碳都有一个酰胺基侧链。 3>β-内酰胺环为一个平面结构，但稠合后稠合环不共平面。 4>青霉素类母核上有3个手性碳原子，8个光学异构体中只有绝对构型2S,5R,6R的具有活性。
3.青霉素类抗生素的构效关系
答：1）6位的侧链酰胺基团主要决定其抗菌谱，改变其极性，使之易于透过细胞膜，可以扩大抗菌谱（2）在分子中适当的部位增加立体位阻的基团，如在侧链引入立体位阻较大的基团、在6位引入甲氧基或甲酰胺基，因其立体位阻的影响，可保护β-内酰胺环不被β内酰胺酶进攻，从而得到耐酶抗生素（3）青霉素赛、噻唑环上的羧基是基本的活性基团。虽然可被硫代酸或酰胺取代，但活性降低。当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。利用前药原理将羧基制成酯，可增加口服吸收及改善药物代谢动力学性质。（4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的2个甲基不是保持活性的必须基团（5）多数青霉素类抗生素都有基本结构即6-氨基青霉烷酸，所以半合成青霉素都是以其为基本原料与各种酰基的侧链缩合得到的
4.青霉素的结构改进
答：。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。
5.发现先导化合物的主要方法 答：（1）随机发现
（2）从天然药物活性成分中获得
（3）以体内内源性活性物质为先导化合物 （4）从药物代谢产物中寻找
（5）通过观察药物的临床副作用或者老药新用
（6）给予生物大分子合成及计算机辅助设计方法得到
（7）通过组合化学合成机高通量筛选得到 （8）从药物合成的中间体中发现
（9）其他新的发现方法（针对核苷酸、综合平台）
6.举例说明前药设计的目的 答： 1> 改善药代动力学性质
1.1抗肿瘤药物依托泊苷 1.2安瑞那韦的磷酸酯前药夫沙那韦 1.3蛋白酶抑制剂如沙奎那韦，印地那韦，分别制成前药。 2>改善溶解性
2.1考布他汀的甘氨酸氨基甲酸酯前药
2.2左旋多巴的乙酯的水溶性得到很大提高，临床实验表明口服左旋多巴乙酯的溶液 起效快。
2.3喜树碱的水溶性前药伊立替康。 3>消除不适宜的制剂性质
3.1药物不适宜的制剂性质常常影响患者的口服用药。将克林霉素制成克林霉素磷酸
酯(clindamycin phosphate)，可增加其水溶性，通过静脉注射或肌内注射途径给药。 3.2甘油酯前药有利于减轻口服抗炎药对胃肠道的刺激 4>延长药物作用时间
4.1前药也能用来延长药物作用时间，例如，氟奋乃静的癸酸酯前药注射24h一72h后开始起作用，可持续作用l一8周，平均作用时间3—4周。
4.2平喘药叔丁基去甲肾上腺素前体药物双甲苯喘啶口服后，主要贮存于肺部并缓慢水解为母体药物，作用持久，平喘强度为异丙肾上腺素的2倍，对心率、血压的影响仅为其1／13。 5>降低药物的毒副作用
5.1非甾体抗炎药布洛芬前药的抗炎活性最好且优于布洛芬。 5.2降压药ACE酶抑制剂琉甲丙脯酸(卡托普利)，设计得前药阿拉普利，其副作用基本消失，而降压作用10倍于卡托普利，成为一长效抗高血压药物。
5.3常用抗癌药氟尿嘧啶，做成前药呋氟尿嘧啶后，可口服给药，tl／2达5小时，毒性仅为原药的1／4—1／7。 6>提高作用部位的特异性
6.1 氟尿嘧啶前药中，卡培他滨极易溶于水，吸收入肠后由胸苷磷酸化酶转化为活性药物氟尿嘧啶，使全身毒性降低。对于直肠癌患者来说，服用前药，活性原药在癌组织与血浆中的含量比为21．4，在正常组织与血浆中的含量比为8．89。 6.2酶类前药是利用组织中特异的或高表达的酶来活化前药实现靶向的一类前药。 7>高分子作为药物载体
7.1 与传统小分子载体前药相比，高分子载体前药是指将小分子药物与高分子载体共价连接，使共价键在体液水解、酶解等作用下逐步断裂，释放出具有治疗作用的原药，从而改变药物原有的药代动力学特征。
7.2高分子聚合物聚乙二醇在负载抗癌有机小分子药物方面也有所研究。紫杉醇前药提高紫杉醇水溶性。