第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
名词解释
1.主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex MHC）：是存在于人和脊椎动物体内，编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群，其主要功能是以其产物提呈抗原肽进而激活了T淋巴细胞，启动适应性免疫应答。 2.人类白细胞抗原（human leukocyte antigen HLA）：是人类的只要组织相容性抗原，因其首先在人白细胞表面发现而命名。根据结构和功能分为HLAⅠ类分子和HLAⅡ类分子两种。 3.HLA I类分子：由重链（α链）和β2m组成的异二聚体，分布于所有有核细胞表面，是加工提呈内源性抗原的关键分子。
4.HLA ‖类分子：由α链和β链组成，主要表达于专职抗原提呈细胞表面，是加工提呈外源性抗原的关键分子。 5.共显性（co-dominance）：即同源染色体对应座位上的两个等位基因都能得到表达，HLA基因具有共显性特点，所以一个免疫细胞的表面通常可以检测到分别来自于父母双方的6对共12种HLAⅠ类和Ⅱ类分子。 6.MHC多态性（MHC polymorphism）：是一个群体概念，指一个基因座上存在多个等位基因，即群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。 7.连锁不平衡（linkage disequilibrium）：指分属于两个或两个以上基因座位的等位，同时出现在一条染色体上的概率高于随机出现的概率。 8.HLA单体型（HLA haplotype）：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。
9.锚定残基（anchor residue）:抗原肽往往带有两个或两个以上和HLA分子凹槽相结合的特定部位，称为锚定位，该位置上的氨基酸残基称为锚定残基。
10.MHC包容性（MHC flexibility）:HLA分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一关系，而是一种类型的HLA分子可以识别一群带有特定共用基序的肽段。
11.MHC限制性（MHC restriction):T细胞以其TCR实现对抗原肽和HLA分子的双重识别，形成T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的MHC限制性。
简答题
1、列表比较经典的HLAⅠ类和Ⅱ类分子的特点？
HLA分子 HLAⅠ类分子 HLAⅡ类分子 HLA基因 A、B、C DP、DQ、DR 表达特点 共显性 共显性 分子结构 α链和β2m α链和β链
肽结合结构域 α1+α2，两端封闭 α1+β1，两端开放 组织分布 所有有核细胞表面 APC、活化T细胞 配体 CD8分子 CD4分子 结合肽的来源 内源性抗原多肽 外源性抗原多肽
结合肽的长度 13~17个氨基酸残基 8~10个氨基酸残基 功能 对CTL的识别有限制作用 对Th的识别有限制作用
2、MHC生物学功能？
（1）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答：MHC只要的生物学功能是其编码产物，经典
的HLAⅠ类和MHCⅡ类分子通过提呈抗原肽而激活T淋巴细胞。①T细胞以其TCR实现对抗原肽和HLA分子的双重识别，形成T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的MHC限制性。②被HLA分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是HLA分子本身。由此，HLA参与构成自身免疫性，并参与T细胞在胸腺中的选择和分化。③MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。④MHC参与构成种群基因结构的异质性。
（2）作为调节分子参与固有免疫应答：①编码补体成分，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。②非经典I类分子和MICA基因产物可调节NK细胞的活性。③炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。
3、抗原肽和HLA分子相互作用有什么特点？分子基础是什么？
（1）具有一定的专一性：特定的HLA分子可凭借所需的通过特定的公用基序选择性地结合抗原肽，显示其和抗原肽结合的一定专一性。
（2）具有包容性：①公用基序中“x”表示的氨基酸，其顺序和结构可以改变；②同一HLA分子结合肽段的锚定残基往往不止是一种氨基酸，造成一种HLA分子可结合多种抗原肽；③不同HLA分子接纳的抗原肽，也可以拥有相同的共用基序，意味着能够被某一HLA分子识别和提呈的抗原肽也可被其他分子所提呈。
第十一章 抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈
名词解释
1.抗原提呈细胞（antigen-presenting cell,APC）:指能够加工、处理抗原并将信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞。专职性APC包括DC、巨噬细胞和B细胞三种。
2.树突状细胞（dendritic cell DC）:是目前所知的功能最强的APC，能够显著的刺激初始T细胞增殖，是机体适应性T细胞免疫应答的始动者。
3.并指状DC（interdigitating DC,IDC）:属于成熟DC，存在于外周淋巴组织的T细胞区，高表达MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子，是在启动和激发初次免疫应答中起主要作用的APC。 4.抗原处理（antigen processing）:APC将胞质内自身产生的内源性抗原或摄取胞内的外源性抗原降解并加工处理成一定大小的多肽片段，使多肽适应与MHC分子结合，然后以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC表面，此过程称为抗原处理。
5.抗原提呈 (antigen presentation ):在APC与T细胞接触的过程中，表达于APC表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞识别，将抗原信息提呈给T细胞，此过程称为抗原提呈。
6.外源性抗原（exogenous antigen）:指来源于APC之外的抗原，如被吞噬的细胞、细菌、蛋白质抗原等。
7.内源性抗原（endogenous antigen）:指细胞（靶细胞）内合成的抗原，如被病毒感染的细胞合成的病毒蛋白，肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原和某些胞内的自身成分等。
8.蛋白酶体（proteasome）:蛋白酶体是胞内一种大分子蛋白水解酶复合体，完整的抗原（包括自身抗原）在细胞质中合成以后，能降解内源性抗原为6~30个氨基酸残基组成的多肽片段。其中最主要的有酶活性的组分是PSMB8和PSMB9。
9.抗原加工相关转运物(transporter associated antigen processing ,TAP):即存在于内质网表面，由两个亚单位TAP1和TAP2组成的异二聚体，降解成的内源性抗原依赖于TAP形成的孔道选择性地主动转运到内质网腔内。
10.交叉提呈（cross-presentation）:指APC能够将外源性抗原摄取、加工和处理并通过MHCⅠ类分子途径提呈给CD8+T细胞。但是交叉呈递提呈不是抗原提呈的主要方式。
简答题
1、列表比较非成熟DC与成熟DC的特点？
特点 非成熟DC 成熟DC 甘露糖受体的表达 + + —/+ Fc受体的表达 + + —/+ MHCⅡ类分子的表达
半衰期 约10h 大于100h 细胞膜表面数目 约106 约7×106
协同刺激分子的表达 —/+ + + 抗原摄取、加工和处理能力 + + —/+ 抗原提呈的能力 -/+ + +
迁移的倾向性 炎症组织 外周淋巴细胞 主要功能 摄取、加工和处理抗原 提呈抗原
2、简述抗原提呈的MHCⅠ类分子途径？
内源性抗原通过MHCI类分子途径加工处理和提呈，所有有核细胞均能通过此途径加工处理和提呈抗原。
（1）内源性抗原的加工、处理与转运：完整的抗原（包括自身抗原）在细胞质中合成以后，在胞质内以PSMB８和PSMB９为中心的蛋白酶体的作用下降解为多肽片段，然后经TAP选择适合与MHCI类分子结合的含8~12个氨基酸的抗原肽，转运到内质网腔内。
（2）MHCI类分子的生成与组装:MHCI类分子α链在内质网内合成后，和β2m组装成完整的MHCI类分子。
（3）抗原肽-MHCI类分子复合物的形成与多肽的提呈：MHCI类分子的抗原肽结合槽与已经存在的8~12个氨基酸的抗原肽双向选择，形成稳定的抗原肽-MHCI类分子复合物，经高尔基体转运至细胞膜上，提呈给CD8+T细胞。
3、简述抗原提成的MHCⅡ类分子途径？
外源性抗原主要通过APC的MHCⅡ类分子途径加工与提呈。
（1）外源性抗原的加工处理：外源性抗原被APC识别、摄入后，形成内体，然后内体转运至溶酶体或与至融合为内体/溶酶体。在内体、内体/溶酶体的酸性环境下，多种蛋白酶水解抗原为含有10~30个氨基酸残基的多肽。
（2）MHCⅡ类分子的合成与转运：在内质网新合成的α链与β链折叠成二聚体后，与Ii的辅助分子结合形成(αβIi)3九聚体；然后在Ii链的引导下，MHCⅡ类分子经高尔基体由内质网转运至内体/溶酶体，形成MⅡC。
（3）抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形成和抗原多肽的提呈：在MⅡC的酸性环境下，Ii链被蛋白酶所降解，仅在MHCⅡ类分子的抗原结合槽内留有一小片段（CLIP）。随后，在HLA-DM分子作用下，CLIP与抗原肽结合槽解离，MHCⅡ类分子得以和MⅡC内已经存在的外源性抗原多肽结合，形成稳定的抗原肽—MHCⅡ类分子复合物，转运至细胞膜表面，供CD4+T细胞识别。
4、 Ii链的主要功能是什么？
在内质网新合成的α链与β链折叠成二聚体后，与Ii结合形成（αβIi）3九聚体；然后在Ii链的引导下，MHCⅡ类分子经高尔基体由内质网转运到内体/溶酶体，形成MⅡC,Ii的主
要功能是：①促进MHCⅡ类分子的组装；②组织MHCⅡ类分子和内质网中的内源性多肽结合；③促进MHCⅡ类分子在细胞内的转运。
第十二章 T淋巴细胞介导的细胞免疫应答
名词解释
1、 协同刺激信号（costimulatroy signal）：即第二信号，由抗原提呈细胞表面协同刺激分子
与淋巴细胞表面协同刺激分子受体结合、相互作用后产生，如B7/CD28等。 2、 免疫突触（immunological synapse）：指APC和T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞
接触部位形成的多种跨膜分子聚合的一个特殊结构。此结构有助于增强TCR与抗原肽-MHC分子复合物相互作用的亲和力、促进T细胞信号转导分子的相互作用等。 3、 记忆性T细胞（memory T cell，Tm）：是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋
巴细胞，表达CD45RA-、CD45RO+，比初始T细胞更易激活。 4、 穿孔素（perforin）：是效应Tc细胞识别抗原活化后而释放的胞浆内的一种细胞毒素，可
在靶细胞膜上穿孔，导致靶细胞发生渗透性溶解。 5、 颗粒酶（granzyme）：是CTL或NK细胞激活后而释放的胞浆内的一种细胞毒素，属丝
氨酸蛋白酶。进入靶细胞后，可激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。 6、 CTL极化（polarizationg of CTL）：CTL的TCR与靶细胞表面抗原肽-MHC-I类分子复
合物特异性结合后，TCR与共受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL内骨架系统（如肌动蛋白、微管）、高尔基体复合体及胞质颗粒等均向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，此即CTL极化。 7、 T细胞无能（anergy）：T细胞的活化需要双信号，其中协同刺激信号的主要作用是促进
IL-2合成。如缺乏第二信号，IL-2合成受阻，则抗原刺激非但不能激活特异性T细胞，反而导致T细胞不能活化和扩增，即T细胞无能。 8、 细胞免疫应答（cellular immune response）：免疫细胞发挥清除和破坏抗原物质（如病毒
感染的细胞、肿瘤细胞、移植细胞的等）的效应。
9、 Fas/FasL：前者是死亡受体，后者是死亡配体。如Tc细胞高表达FasL，其与靶细胞表
面的Fas结合，可介导靶细胞凋亡。 10、MHC限制性（MHC restriction）：TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，称为MHC限制性。
问答题
1、 T细胞识别抗原有何特点？ 答：（1）T细胞不能识别天然的抗原，只能识别APC表面的抗原肽-MHC分子复合物。 （2）TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成的复合物的MHC分子，称之为MHC限制性。
2、T细胞充分活化需要哪些条件？
答：T细胞的充分活化有赖于双信号和细胞因子的作用 （1）T细胞活化的第一信号来自其表面的TCR与抗原肽-MHC分子复合物间的特异性结合。 （2）T细胞活化的第二信号来自协同刺激分子。B7/CD28是重要的共刺激分子。 （3）还有赖于多种细胞因子的参与，如IL-1、IL-2、IL-4、IL-12等。
3、简述T淋巴细胞内信号转导途径。
答：T淋巴细胞抗原受体（TCR）识别抗原收，使膜受体发生交联，活化细胞内酶——蛋白酪氨酸激酶（PTK），包括p59fyn、p56lck和ZAP-70等，随后活化信号继续向细胞内转导，包括以下途径：
（1）PLC-γ活化途径：活化的ZAP-70使接头蛋白（LAT、SLP-76）磷酸化，它们与含有SH2功能区的磷脂酶C-γ（PLC-γ）结合，当PLC-γ上的酪氨酸被磷酸化而使其活化后，它就可裂解细胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2），产生两个重要的信息分子，开通两个信号转导通路：①三磷酸肌醇（IP3）开放胞膜Ca2+通道，使Ca2+流入细胞内。并开放胞内钙储备，释放Ca2+。胞浆Ca2+浓度升高时胞浆内钙调磷酸酶活化，它使转录因子NFAT去磷酸根，而由胞浆转位到核内。②甘油二酯（DAG）在胞膜内面结合并活化蛋白激酶C（PKC），由PKC活化转录因子NF-κB，使它转位至核内，将活化信号传至细胞核。
（2）MAPK活化途径：激活的ZAP-70使接头蛋白LAT和SLP-76发生磷酸化，再激活生长结合蛋白-2（Grb-2）和鸟苷酸交换因子(Sos)，在鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）的作用下，无活性的Ras-GDP转变为有活性的Ras-GTP，激活的Ras结合Raf，再由Raf经级联反应激活MAPK，导致转录因子活化，进入细胞核，调节靶细胞。
4、CD4+Th1细胞核巨噬细胞之间是如何相互作用的？
答：CD4+Th1细胞和巨噬细胞之间的相互作用主要表现在以下几个方面。
（1）Th1效应细胞对巨噬细胞的作用：Th1细胞可产生多种细胞因子，通过多途径作用于巨噬细胞。①激活巨噬细胞：CD4+Th1细胞通过释放细胞因子如IFN-γ等，以及Th1细胞与巨噬细胞之间通过CD40L/CD40相互作用活化巨噬细胞。②诱生并募集巨噬细胞：Th1细胞可产生造血干细胞生长因子如IL-3及GM-CSF，它可刺激骨髓产生新的巨噬细胞。Th1细胞分泌TNF-α和LT-α使炎症部位的血管内皮细胞黏附分子表达增加，而使吞噬细胞黏附其表面，并募集到炎症部位。
（2）活化巨噬细胞对CD4+Th1细胞的作用：活化巨噬细胞可通过上调表达一些免疫分子和分泌细胞因子增强Th1细胞的效应。例如，①活化巨噬细胞高表达B7和MHCII类分子，从而具有更强的提呈抗原和激活CD4+T细胞的能力；②活化巨噬细胞可分泌IL-12，促进Th0细胞向Th1细胞分化
5、初始CD8+T细胞是如何被激活的？
答：初始CD8+细胞的激活方式有两种。第一种方式是Th细胞依赖性的，CD8+T细胞作用的靶细胞一般低表达或不表达协同刺激分子，不能有效激活CD8+T细胞，需要APC和CD4+T细胞的辅助。病毒抗原或肿瘤抗原从宿主表面脱落，以可溶性形式被APC摄取，并在细胞内分别与MHCI类分子或MHCII类分子结合成复合物表达于APC表面。这类细胞亦可经凋亡后，被APC吞噬处理，提呈抗原并活化T细胞。抗原肽-MHCII类分子复合物活化Th细胞，抗原肽-MHCI类分子复合物活化CTL前体细胞。CTL前体细胞在抗原肽-MHCI类分子发出的特异活化信号及激活的Th释放的细胞因子的作用下，增殖分化为效应CTL（Tc）。第二种方式为Th细胞非依赖性的，主要指高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可无需Th细胞辅助而直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为细胞毒性T细胞。
6、简述效应Tc细胞杀伤靶细胞的过程和机制。 答：（1）效-靶细胞结合：效应性CTL高表达黏附因子（如LFA-1、CD2等），可有效结合表达相应受体（ICAM-1、LAF-3等）的靶细胞
（2）CTL细胞的极化：CTL的TCR识别靶细胞表面抗原肽-MHCI类分子复合物后，TCR