第十八章 经皮吸收制剂
第一节 概述
经皮传递系统或称经皮治疗制剂(transdermal drug delivery systems, transdermal therapeutic system, 简称TDDS，TTS）系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。 一、TDDS的发展和特点
自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。 经皮给药的特点：
①可以避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；
②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用； ③延长有效作用时间，减少用药次数；
④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可自主用药，也可以随时停止用药。
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 (一)皮肤的基本生理结构
皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。 (二)药物在皮肤内的转移
药物透过皮肤吸收进入体循环主要经过两种途径：
1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。
2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。 药物穿透皮肤角质层细胞内及细胞间机理示意图 三、经皮吸收制剂的分类
经皮吸收制剂大致可分为四类： (一)膜控释型
膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。
背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。
(二)粘胶分散型
粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。
药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库。 (三)骨架扩散型
药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型
TDDS(matrix-diffusion type，TDDS) 。 (四)微贮库型
微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。
经皮制剂的研究
一、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素
1、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度； 3、皮肤的条件；
4、皮肤的结合作用与代谢作用。 (二)剂型因素与药物性质
1、药物剂量和药物浓度，TDDS首选药物一般是剂量小、作用强的药物；日剂量不超过10-15mg;半衰期短，口服注射不可靠，具有严重副作用的药物 2、分子大小及脂溶性，分子量大于600的物质较难通过角质层。
药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小； 3、pH和pKa；
4、TDDS中药物浓度； 5、熔点与热力活度。
(一)TDDS中常用的经皮吸收促进剂
经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。
理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。 1、表面活性剂
表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。 表面活性剂的作用
Function of surfactant
2、二甲基亚砜(DMSO)和癸基甲基亚砜(DCMS) (1) DMSO
吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。 (2) DCMS
用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。 3、氮酮类化合物
对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。
O N (CH2)11 - CH3
4、醇类化合物
含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。 表面活性剂的作用
表面活性剂可以和磷脂的分子相连 ；
聚合物表面活性剂（如Tween 80）分子的支链可以携带药物； 表面活性剂可以增加脂质体的变形性，避免通过滤膜等
过程时的破坏。
二、透皮给药系统
目前，促进药物经皮吸收的方法有： 1、物理学方法(physical approach)：
①除去角质层(striping of stratum corneum)；
②角质层的水化作用(hydration of stratum corneum)； ③离子渗透法(iontophoresis)； ④电致孔法(electroporesis)； ⑤超声波法(phonophoresis)； ⑥温热热能法(thermal energy)；
⑦无针注射系统，包括无针液体注射器(liquid injection)、无针粉末注射器(powder injection)。
2、化学方法(chemical approach)
①脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs)； ②角质层去脂质化(delipidization)；
③化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical permeation enhancer)； ④前体药物的合成(synthesis of prodrugs)。
3、生化学方法(biochemical approach)
①生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs)； ②皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of methabolism inhibitor)。
离子导入技术
离子导入技术的原理:是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或黏膜,进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法.一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子亦可采用这一技术给药. 离子导入 电渗析 电流诱导
离子导入技术的原理：
1、离子导入
离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。
当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入电流时，离子型药物通过电性相吸原理，从电性相反的电极导入皮肤。 2、电渗析
当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定向移动，液体中的离子随着进入皮肤。
3、电流诱导
当施加在皮肤上的电流很高时，从而引起皮肤组织结构的某种程度上的变化，形成新的孔道。
如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互排斥或类脂质疏松或新的取向等。 4、电致孔Electroporation
在电流的作用下，角质层类脂质分子的定向排列可形成新的可逆性孔穴，当电流消失时，这些分子重新恢复原先的排列，关闭通道。
与经典离子导入技术有所不同，如需要较高的电压及电流，不限于离子药物的转运等。
影响离子导入有效性的因素：
(1)药物的解离性质：药物的导电性能越好，导入的效果越好 (2)药物的浓度：药物离子浓度高，导入的药量增多 (3)介质的pH值；
(4)电流：离子型药物的透过速度应与电流强度成正比 (5)离子电极：。 (二)超声波技术
超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氢化可的松软膏用于关节炎治疗中。
超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分为两种： 1、超声波改变皮肤角质层结构
在超声波的作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。
2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过(convective transport)通道
在超声波的放射压和超微束(microstreaming)作用下形成药物的角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。
影响超声波促进药物的经皮吸收的主要因素： 1、超声波的波长；
一般用于促进药物经皮吸收的超声波波长选择在90kHz~250kHz范围。 2、超声波的输出功率； 3、药物的理化性质。
(五)无针头注射器(Needle-Free injection systems)