第十八章经皮吸收制剂(2)

2020-04-14 16:29

专用于糖尿病病人的胰岛素注射,减少疼痛、紧张不适感。1亿次以上的注射已使用本品。

第7代产品:Medi-Jector VISIONTM (299美元)。采用压力产生微细的胰岛素溶液柱,在1/2秒内剌穿皮肤和分散进入皮下脂肪层。

无针头注射器分为无针头溶液注射器和无针粉末注射器两种。

无针头溶液注射器

无针粉末注射器(PowderJact)

由液氨管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音速喷口等几部分组成,阀门打开后,液氦迅速膨胀,形成强大高压气流,冲破塞膜,将药物微粉高速压入皮肤表层。 四、经皮吸收制剂的研究内容 (一)经皮吸收制剂的处方研究步骤

1、根据药物的理化性质和药动学性质进行可行性分析; 2、建立药物的分析方法进行方法学研究;HPLC

3、设计经皮给药系统,了解药物的经皮透过率,测定体外药物的透过率与时滞; 4、筛选给药系统的处方组成 5、进行药动学研究; 6、进行临床研究。

(二)药物透过速率的计算

角质层中药物的透过速率(吸收速度)J(dQ/dt): J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h

式中,Cs-基质中药物的浓度;Psc-角质层中药物的透过系数;A-透过有效面积;K-角质层与基质间的分配系数;D-角质层中药物的扩散系数;h-角质层厚度。

通常其透过速率一定,属于零级反应过程。

经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞留时间(lag time)。 tlag=h2/6D

通常药物的滞留时间在一小时以内。 (三)经皮吸收的药动学解析

经皮吸收主要是以扩散过程为基础,其实验结果的分析基本上采用扩散模型。 药物经皮吸收过程包括经皮透过过程和透过后的体内吸收过程,采用隔室模型或隔室模型与扩散模型结合起来解析。 (四)体外经皮吸收的研究 1、透皮扩散池

扩散池由供给室(donor cell)和接收室(receptor cell)组成,在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料, 在扩散室一般装入药物或其裁体,接收室填装接收介质。

常用的扩散池有直立式和卧式两种。 2、扩散液和接收液

(1)扩散液:对于难溶性药物,一般选择其饱和水溶液;对溶解度较大的药物,应保证扩散液浓度大于接收液浓度(至少10倍以上)。

(2)接收液:最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。

在接收液中药物的溶解性能小,可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。

3、皮肤的种类和皮肤的分离技术

大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤, 毛孔密度高,药物透过较人皮肤容易。 必须注意不损伤角质层。 二.经皮吸收制剂的制备 一、膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法 (1)涂膜法 (2)热熔法 ①挤出法; ②压延法。

2、膜材的改性 (1)溶蚀法 (2)拉伸法 ①单轴取向; ②双轴取向。 二、制备工艺

经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法,主要有三种类型: 1、涂膜复合工艺; 2、充填热合工艺; 3、骨架粘合工艺。

涂膜复合工艺

涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料(压敏胶)溶液中,涂布于背衬膜上,加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发,可以进行第二层或多层膜的涂布,最后覆盖上保护膜,亦可以制成含药物的高分子材料膜,再与各层膜叠合或粘合。 2、充填热合工艺

充填热合工艺是在定型机械中,在背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料,热合封闭,覆盖上涂有胶粘层的保护膜。

3、骨架粘合工艺

骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物,浇铸冷却,切割成型,粘贴于背衬膜上,加保护膜而成。

三、经皮给药系统高分子材料 (一)膜聚合物与骨架聚合物

1、乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylene vilnylacetate copolymer,EVA)

可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性好、有良好的相容性,性质稳定,但耐油性差。

2、聚氯乙烯(polyvinyl chloride,PVC)

热塑性塑料,在一般有机溶剂中不溶,化学性质稳定,机械性能强。 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑剂,称为软聚氯乙烯。 3、聚丙烯(polypropylene,PP) PP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性,吸水性很低,可耐受100℃以上煮沸灭菌。 4、聚乙烯(polyethylene,PE)

具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能,安全无毒,有很好的防水性但气密性较差,较厚的薄膜可耐受90℃以下热水。

5、聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate,PET)

具有优良的机械性能,耐酸碱和多种有机溶剂,吸水性低,具有较高的熔点和玻璃化温度,化学性能稳定。 (二)压敏胶

压敏胶(pressure sensitive adhesive,PSA)是指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。

药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容和具有防水性能等要求。 1、聚异丁烯(PIB)类压敏胶

系无定型线性聚合物,能在烃类溶剂中溶解,可用作溶剂型压敏胶,有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性及耐水性,外观色浅透明。 2、丙烯酸型压敏胶

主要有溶液型和乳剂型两类。 (1)溶液型

一般由30~50%的丙烯酸酯共聚物及有机溶剂组成,具有稳性好,胶层透明,对各种膜材有较好的涂布性能和密着性能,剥离强度和初粘性也好,但其粘合力及耐溶剂性较差。 (2)乳剂型

系各种丙烯酸酯单体以水为分散介质进行乳液聚合后加入增稠剂和中和剂等得到的产品,无有机溶剂污染,对极性高能表面基材亲和性好,但耐水耐湿性差。 3、硅橡胶压敏胶

玻璃化温度低,具有良好的柔性、透气性和透湿性,耐水、耐高温和低温,化学稳定,一般使用其烯类溶液。

具有优良的机械性能,耐酸碱和多种有机溶剂,吸水性低,具有较高的熔点和,化学性能稳定。

(三)背衬材料、防粘材料与药库材料 1、背衬材料

常用多层复合铝箔,即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。

2、防粘材料

常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。 3、药库材料

药库材料很多,较常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。 四、经皮吸收制剂的质量控制

(一)经皮吸收制剂释放度测定法

TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分: 1、体外评价

主要包括含量测定、体外释放度检查,体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。 释放度测定方法在各国药典均有规定,鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂,所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加某些附加条件。

在透皮贴剂的研究中,如果皮肤是药物透皮吸收的限速屏障,则TDDS的释放度实验仅仅是起到控制产品质量的一种间接作用。 2、体内评价

主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。 (二)其他一些质量控制

粘性是TDDS制剂的重要性质之一。

1、粘附力(adhesive strength)的测定

粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。

通常采用测定剥离力的方法,一般使用剥离角度为180°£?即PSTC-1法(PSTC,pressure-sensitive tape council)。

180°剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态,同时容易得到重现性良好的结果。

2、快粘力(tacking strength)的测定

系指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力。

TDDS系统在应用时靠的是手指压力,因此快粘力是很重要的性质。 测定快粘力的方法有多种:

(1) 拇指试验(thumb tack test)

是一种经验方法,可作定性检查。即用拇指压在胶粘层中,然后撕下,通过感觉来判断粘性的大小。

(2) 滚球试验(roling ball tack test)

系《中国药典》2000年版一部附录采用的方法,从倾斜角为22.5°的斜面板上将不锈钢球(直径6/16英寸)滚下,钢球经过放在水平位置的粘胶面,测定钢球经过的距离,并用此来表示粘力的大小。

(3) 剥离快粘力试验(peel tack test)

根据PSTC-5法,将胶带 (TDDS系统) 依靠自身重量轻轻贴于不锈钢板上,以约30mm/min的速度拉开,剥离角为90°?£将胶带自钢板上剥离的力即为快粘力。

3、内聚力(cohesive strength)的测定

内聚力是指压敏胶本身的剪切强度,一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力,即持粘力来量度,这是压敏胶本身分子间结合力的测定。

如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力,则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。

测定剪切力常用方法如下:从药物系统中揭去防粘层,一半贴于不锈钢上,其下挂一定重量的砝码,记录其落下的时间或读取在一定时间内移下的距离。

贴剂应保持下列四种力的大下关系:

粘附力(胶粘剂与基材间粘附力)>胶粘剂的内聚力>粘着力(胶粘剂与皮肤间的粘附力)>快粘力。

如果这四种力配合不协调,就可能出现种种问题。 (三) 经皮吸收制剂生物利用度的测定

经皮给药制剂的生物利用度F测定有血药法,尿药法和血药加尿药法。 生物利用度=(AUCTDDS/DTDDS)/(AUCIV/DIV)

生物利用度=经皮吸收制剂给药后排泄的总放射量/静脉给药后排泄的总放射量


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