药物警戒快讯
2010年6月11日 第8期（总第85期）
内容提要
美国警告奥利司他的肝损害风险
美国修订双氯芬酸说明书加强肝损害风险的警告
欧盟更新氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的安全信息 欧盟评估抗抑郁药引起的新生儿持续性肺动脉高压风险 欧盟评估抗抑郁药引起骨折的风险 加拿大2009年国内不良事件报告情况
国家药品不良反应监测中心 国家食品药品监督管理局药品评价中心
美国警告奥利司他的肝损害风险
2010年5月，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警告使用减肥药奥利司他可能引起罕见但严重的肝损害风险。
奥利司他是一种配合低卡路里食谱使用的减肥药。在美国上市销售的奥利司他包括处方药Xenical（120mg，1999年上市）和非处方药Alli（60mg，2007年上市）。
FDA曾于2009年8月发布了有关奥利司他引起肝损害的风险信息。此后，FDA又对奥利司他的肝损害数据进行了全面的评估，包括截至2009年8月7日Xenical的所有数据（临床前试验、临床试验、上市后监测数据、药品的使用情况）以及2007年至2008年10月1日Alli的数据。此次评估FDA共确认了13例严重肝损害病例，其中12例为境外报告，均使用了Xenical，1例为美国国内病例，使用了Alli。这13例病例中，2例死于肝衰竭，3例需要进行肝移植。
FDA认为，由于以下一些原因，目前仍无法建立肝损害与奥利司他的因果关系： ? 1999年4月至2009年8月的这13例病例发生在4000万使用Xenical或Alli的人群中。
? 其中一些病例中患者还使用了其他药物或存在其他可能导致肝损害疾病的情况。 ? 不使用药物的患者也可能出现原因不明的严重肝损害。
尽管FDA仍无法建立奥利司他与肝损害之间的因果关系，考虑到此不良事件本身的严重性，FDA已要求企业在Xenical和Alli的说明书中加入有关肝损害病例的信息，以便使患者了解肝损害的体征和症状，必要时及时到医院就诊。
（美国FDA网站）
美国修订双氯芬酸说明书加强肝损害风险的警告
美国食品药品管理局（FDA）发布了Endo制药公司和Novartis Consumer Health公司致医护人员的函。函中称，应FDA要求，所有含双氯芬酸药品的处方信息已经进行了修订，加入了有关肝脏不良反应的新警告和注意事项。
新修订的内容在下述1%双氯芬酸钠凝胶（1% Voltaren Gel）的处方信息中进行了描述。Voltaren Gel是一种非甾体抗炎药，用于缓解局部的骨关节炎疼痛，如膝盖和手关节。
使用双氯芬酸治疗期间可能出现一项或多项肝功能检测值升高。继续治疗，这些检测值可能继续升高、维持不变或暂时性改变。大约15%使用双氯芬酸治疗的患者出现了转氨酶升高，如小于正常值上限（ULN）3倍或更高。建议通过检验ALT来监测肝损伤的发生。
临床试验中，5700名接受双氯芬酸治疗的患者约有2%出现AST（并非在所有研究中都检测了ALT）升高（>3ULN）。在一项大型非盲临床对照试验中，3700名患者接受了为期2-6个月的治疗，并在第八周接受了首次监测，第24周又再次对1200名患者进行了监测。3700名患者中，约4%出现ALT和/或AST升高（>3ULN），包括1%出现显著升高（>8ULN）。此项非盲研究发现，与其他接受非甾体抗炎药的患者相比，使用双氯芬酸治疗的患者ALT或AST出现轻度升高（<3ULN）、中度升高（ULN的3-8倍之间）和显著升高（>8ULN）的概率更高。骨关节炎患者比风湿性关节炎患者出现转氨酶水平升高的概率大。
在上市后报告中，药源性肝损伤发生在治疗的第1个月，也有一些病例是发生在治疗的头2个月，但这一不良反应可能在双氯芬酸治疗期间的任何时间出现。上市后监测报告的严重肝脏不良事件包括肝坏死、黄疸、伴有或不伴有黄疸的暴发性肝炎、肝衰竭，其中一些病例死亡或导致肝移植。
医生应为接受双氯芬酸长期治疗的患者定期检测转氨酶，因为严重肝中毒的出现可能没有任何可辨识的症状和前兆。进行首次和随后转氨酶检测的最佳时间尚不明确。根据临床试验数据和上市后经验，在开始双氯芬酸治疗后的4～8周内应监测转氨酶。如果肝功能检测值持续异常或继续升高、临床体征或症状与肝病相符、或出现系统性表现（如嗜酸性粒细胞过多、皮疹、腹痛、腹泻、尿色深等），应立刻停止使用双氯芬酸。
医生应向患者告知肝损害的体征和症状（如恶心、疲劳、嗜睡、腹泻、瘙痒、黄疸、上腹痛和流感样症状），以及出现这些症状时应采取的措施。双氯芬酸应在最短的时间内使用最小的有效剂量。双氯芬酸与其他具有潜在肝毒性风险药物（如抗生素、抗癫痫药）联合使用应谨慎。
（美国FDA网站）
欧盟更新氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用
的安全信息
欧洲药品管理局（EMA）曾于2009年5月发布信息，警告氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）同
时使用会使氯吡格雷的疗效降低，从而导致血栓性不良事件的增加，并建议修改氯吡格雷的产品信息，说明除非有绝对的必要，否则PPI不应与氯吡格雷联合使用。然而，基于近期的研究结果，EMA更新了此安全性信息。
EMA的人用药品委员会注意到了有关氯吡格雷的新的试验结果。两项完成于2009年8月的研
究明确了奥美拉唑对氯吡格雷血药浓度的影响，证实了其可以降低氯吡格雷的疗效，因此，支持氯吡格雷与奥美拉唑存在相互作用的结论，同时也有证据支持氯吡格雷与埃索美拉唑之间存在相互作用。
但是，其他一些试验结果使氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用产生了疑问。不同PPI
的临床试验结果并不一致，因为不同的PPI与氯吡格雷的相互作用存在差异。这种不一致还可能反应了不同个体的遗传药理学、药物的顺应性和基础疾病不同，也可能是因为PPI与氯吡格雷的剂量及研究的设计不同所致。综合所有可获得的数据，人用药品委员会得出结论，认为证明氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用的理由不充分，因此EMA在2009年5月提出的建议不再适用。
（EMA、MHRA网站）
欧盟评估抗抑郁药引起的新生儿持续性肺动脉高压风险
欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会药物警戒工作组对5-羟色胺能抗抑郁药引起的新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)风险进行了评估，并建议修订药品说明书。
患有PPHN的新生儿肺部和心脏的血液流动异常，使得新生儿无法获得足够的氧气供给，出现呼吸急促、身体发绀等症状。PPHN通常在新生儿出生后24小时内出现，其背景发生率为每千名新生儿1-2例。
Chambers等[1]2006年报道的一项回顾性研究显示，在妊娠20周后暴露于5-羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）抗抑郁药的胎儿出生后发生PPHN的风险升高（OR=6.1，95%CI 2.2-16.8），但20周以前暴露于SSRIs的风险未见升高。
此后，科学文献中又发表了三项有关SSRIs与PPHN相关性的新研究。