《药理学及药物分析》
药效学
一、药物作用的两重性 1．治疗作用
治疗作用：指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。
（1）对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，成对因治疗，或称治本。 （2）对症治疗：用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治标。
（3）补充治疗也称替代疗法用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。 2．不良反应
不良反应（ADR)：凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。 （1）副作用：在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。
（2）毒性反应：药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。急性毒性、慢性毒性和特殊毒性如致癌、致畸、致突变等。
（3）变态反应（过敏反应)：药物产生的病理性免疫反应。 （4）继发性反应：由药物的治疗作用引起的不良后果.
（5）后遗效应：停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。 （6）致畸作用：指某些药物可影响胚胎正常发育。 二、受体基本概念
1．受体：是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。
2．受体的特性
（1）饱和性 （2）特异性 （3）可逆性 （4）高亲和力 3.激动药与部分激动药
激动药： 与受体有亲和力又有内在活性药物。
部分激动药： 与受体有亲和力，但内在活性较弱（α<1）。 4.竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药
拮抗药：与受体有亲和力，而无内在活性的药物（α= 0）。 竞争性拮抗药：与激动药竞争同一受体的拮抗药。
非竞争性拮抗药：与激动剂作用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的不同受体。
三、药物的量效关系及相关概念
1．剂量效应关系：药理效应与剂量在一定范围内成正比例。
剂量反应曲线：药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。 2．量反应：药理效应以数或量表示。
最小有效浓度(阈浓度, Cmin) ：药物产生最小效应的浓度。 最小有效量：亦称阈剂量，药物产生最小效应的剂量。 最大效应：(效能， Emax)药物产生最大效应的能力。 效价强度：能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。 3．质反应：药理效应用全或无、阳性或阴性表示。
半数有效量(ED50)：引起半数试验动物反应的药物剂量。 半数有效浓度（EC50）：引起半数试验动物反应的药物剂量。 中毒量：引起中毒的剂量。
最小中毒量：引起中毒的最小剂量。 致死量：引起动物死亡的剂量。 半数致死量（LD50）：引起半数试验动物死亡的药物剂量。 极量：最大治疗量。
治疗指数( TI) ＝ TD50/ED50 or TC50/EC50 or LD50/ED50
药物分析
第一章 药物的鉴别试验
一、鉴别试验的项目
药物鉴别试验的项目主要包括性状鉴别、一般鉴别试验与专属鉴别试验。 二、溶解度
是药品的一种物理性质。药品的近似溶解度以下列名词表示： 极易溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解； 易溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解； 溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解； 略溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解； 微溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解;
极微溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解； 几乎不溶或不溶：系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。
试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。 三、物理常数
包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；其测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。
（1）熔点：为固态有机药物重要的物理常数，测定熔点可作为简单而可靠的鉴别手段。中国药典依照待测物质的性质不同，测定法分为下列三种。第一法测定易粉碎的固体药品；第二法测定不易粉碎的固体药品(如脂肪、脂肪酸、石蜡、羊毛脂等)；第三法测定凡士林或其他类似物质。各品种项下未注明时，均系指第一法。
药物熔点测定要严格按照药典所规定的要求操作，记录供试品在初熔至全熔时的温度，重复测定3次，取其平均值，即得。“初熔”系指供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴时的温度。“全熔”系指供试品全部液化时的温度。测定熔融同时分解的供试品时，则调节升温速率由每分钟上升1.0～1.5℃，至每分钟上升2.5～3.0℃；供试品开始局部液化时（或开始产生气泡时）的温度作为初熔温度；供试品固相消失全部液化时的温度作为全熔温度。遇有固相消失不明显时，应以供试品分解物开始膨胀上升时的温度作为全熔温度。某些药品无法分辨其初熔、全熔时，可以其发生突变时的温度作为熔点。
如《中国药典》中丙酸氯倍他索的熔点：“本品的熔点（附录Ⅵ C）为190～197℃，熔融时同时分解。
（2）比旋度：平面偏振光通过含有某些光学活性的化合物液体或溶液时，能引起旋光现象，使偏振光的平面向左或向右旋转。旋转的度数，称为旋光度。偏振光透过长1dm并每1ml中含有旋光性物质1g的溶液，在一定波长与温度下测得的旋光度称为比旋度。测定比旋度（或旋光度）可以区别或检查某些药品的纯杂程度，亦可用以测定含量。
如《中国药典》中倍他米松的比旋度测定：“取本品，精密称定，加二氧六环溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定（附录Ⅵ E），比旋度为+115°至+121°。”
（3）吸收系数：单色光辐射穿过被测物质溶液时，被该物质吸收的量与该物质的浓度和液层的
l厚度（光路长度）成正比，其关系如下式：A=lg=Ecl，式中A为吸收度；T为透光率；E为
T1%吸收系数，采用的表示方法是(E1cm)，其物理意义为当溶液浓度为1%(g/ml)，液层厚度为1cm时的
吸收度数值；C为100ml溶液中所含被测物质的重量（按干燥品或无水物计算），g；l为液层厚度，cm。在一定条件下（单色波长、溶剂、温度等），吸收系数是物质的特性物理常数，可作为定性的依据。测定吸收系数应注意仪器的校正和检定。
如《中国药典》中甲硝唑的吸收系数测定方法：“取本品，精密称定，加盐酸溶液(9→1000) 溶解并定量稀释制成每1ml 中约含13μg 的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录Ⅳ A），在277nm 的
1%波长处测定吸光度，吸收系数（E1cm）为365～389。”
第二章 药物的杂质检查
一、杂质和杂质的限量检查
1．药物的杂质：是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。在药物的生产和贮藏过程中，都可能引入杂质。
2．杂质的来源
（1）生产过程中引入。例如，未反应的原料、中间体、副产物、提取的结构类似物、制剂中的新产物、残留的试剂和溶剂、无机盐（砷、铅、铁等）。
（2）贮藏过程中产生。例如，外界条件温度、湿度、日光、空气、微生物等，引起药物水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等。
3．杂质的分类
（1）按照杂质的来源分为：一般杂质：是指在自然界中分布广泛，在多种药物的生产和贮藏中容易引入的杂质。如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。其检查方法收载在《中国药典》附录中；特殊杂质：是指在该药物的生产和贮藏中引入的杂质。其检查方法收载在该药物的质量标准中。
（2）按照杂质是否有害分为：普通杂质：杂质本身一般无害。但其含量的多少可反映药物的纯度水平，例如，氯化物和硫酸盐；有害杂质：杂质对人体有毒或影响药物的稳定性。例如，重金属、砷盐和氰化物等，应严格控制。
（3）按照杂质的结构分为：无机杂质：氯化物、硫酸盐、重金属、硫化物、氰化物等；有机杂质：有机药物的原料、中间体、副产物、分解产物、异构体、残留的有机溶剂等。
4．杂质的限量检查
（1）杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量。
（2）杂质的限量检查 不测定杂质的含量，只检查杂质的量是否超过规定的限量。这种杂质检查的方法，叫做杂质的限量检查。
（3）杂质限量的表示方法：用百分之几（%）或百万分之几（ppm）来表示。例如，砷盐不超过10ppm。
（4）杂质限量的计算
杂质的限量=
杂质的最大允许量标准液的浓度?标准液的体积?100%=?100%
供试品量供试品量即：L=
C?V?100% S计算时应注意：单位统一（g或mg）；供试品是否有稀释过程；限量的表示方法（%或ppm）。
二、一般杂质的检查方法
—般杂质是在多数药物的生产和贮藏中容易引入的杂质。包括：氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐等。《中国药典》在附录中收载了一般杂质的检查方法。
1．氯化物检查法
（1）检查原理 Cl- + Ag+ → AgCl↓(比浊)
（2）检查方法 限量检查法。取两支纳氏比色管，一支为供试管（放入一定量检品），另一支为对照管（放入规定量的标准NaCl溶液），两管平行操作（限量检查操作原则），比较白色浑浊，判断是否超限。
－
（3）试验条件 稀硝酸性下进行；标准NaCl溶液每1ml相当于10μg的Cl；氯化物浓度以50
－
ml中含50～80μg的Cl为宜；观察结果前应暗处放置5分钟；黑色背景自上而下；供试液不澄清，用含硝酸的水洗净滤纸中氯化物后滤过；有色，可用内消色法排除干扰；用硝酸银作沉淀剂。
2．硫酸盐检查法
－
（1）检查原理 SO42+ Ba2+ → BaSO4 ↓ (比浊) （2）检查方法 限量检查法
－
（3）试验条件 在盐酸酸性下进行；标准硫酸钾溶液每1ml相当于0.1mg的SO42；最适比浊
－
浓度为50 ml中含0.1～0.5mg的SO42；采用25%的氯化钡5 ml为沉淀剂；若供试液不澄清，用含盐酸的水洗净滤纸中硫酸盐后滤过；有色，可用内消色法排除干扰。
3．铁盐检查法（硫氰酸盐法）
－－
（1）检查原理 Fe3+ + 6SCN → [Fe(SCN)6]3(红，比色) （2）检查方法 限量检查法。
（3）试验条件 在盐酸酸性下反应（防Fe3+水解）；加入过硫酸铵氧化Fe2+成Fe3+并防光促褪色；硫氰酸铵（应过量）作显色剂；标准硫酸铁铵溶液每1ml相当于 10μg的Fe；最适比色浓度50
3+
ml中含10～50μg的Fe；可用正丁醇或异戊醇提取红色配离子。
4．重金属检查法
（1）重金属的定义 重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。包括：银、铅、汞、铜、镉、铋、锡、锑等，检查时以铅为代表（因其蓄积中毒、生产中常遇）。
（2）检查方法 《中国药典》收载四种方法。
（3）应用 分为四种方法，其中第一法用于供试液澄清、无色、无干扰者；第二法用于在水中难溶，或能与重金属离子形成配位化合物而影响检查的有机药物；第三法用于溶于碱的药物；第四法用于含2～5μg（痕量）重金属的药物。
第一法 硫代乙酰铵法
检查原理 CH3CSNH2+H2O→CH3CONH2+H2S H2S+Pb2+→PbS↓+2H+ (pH=3.5 )
检查条件 用醋酸盐缓冲液（弱酸）控制pH为3～3.5 （硫化铅沉淀完全）；标准硝酸铅溶液每1ml相当于10μg的Pb；最适比色浓度为27ml中含10～20μg的Pb；用稀焦糖溶液消色（外消色法），也可用内消色法。
第二法
检查原理 将供试品炽灼破坏后按第一法检查。
试验条件 用于水中难溶或能与重金属离子形成配位化合物（含芳、杂环）的样品；炽灼温度为500～600℃；需蒸干除尽氧化氮；对照管应取同样同量的试剂作平行对照。
第三法
检查原理 碱性条件下与硫化钠显色。
检查条件 碱性条件下进行；以硫化钠为显色剂；适用于溶于碱的药物（磺胺、巴比妥类）。 第四法 微孔滤膜法
检查原理 同第一法。
检查方法 限量检查法。将第一法操作所得各溶液通过滤器，分别得到被染色的滤膜，比色。 检查条件 所用装置包括：滤器、滤膜、垫圈、辅助滤板；适用于含重金属杂质2～5 μg 的检品。
5．砷盐检查法
砷盐是有毒物质，应严格控制。《中国药典》收载两种检查方法，古蔡氏法和二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC）。
（1）古蔡氏法
检查原理 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应，生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与一定量的砷标准溶液在相同条件下所生成的砷斑比较，判断是否超限。
检查方法 限量检查法。
检查条件 在盐酸酸性下进行；标准三氧化二砷溶液每1ml相当于1μg的As；规定标准砷斑用2ml标准砷溶液制备，即最适检出量为2μg的As；醋酸铅棉花用来吸收可能产生的硫化氢；反应中加入碘化钾和酸性氯化亚锡，将As5+还原成As3+，使反应顺利进行。
（2）二乙基二硫代氨基甲酸银法[Ag(DDC)]
检查原理 砷化氢与Ag(DDC)吡啶溶液作用，使Ag(DDC)的银还原成红色的胶态银。与一定量的标准砷溶液同法所得溶液比色，判断是否超限。必要时，可以测定供试液所得的吸收度，不得大于标准砷溶液所得的吸收度。
检查方法 限量检查法（比色）。 方法特点 a．灵敏度高；b .测定产物的吸收度，可对砷盐定量；c．吡啶有恶臭，故《中国药典》采用0.25%Ag(DDC)的三乙胺-氯仿(1.8:98.2) 溶液代替吡啶，但灵敏度略低。
6．溶液颜色检查法
（1）检查目的 控制药物中有色杂质含量。 （2）检查方法 《中国药典》采用三种方法。
第一法：与标准比色液比较。标准比色液由三种无机盐配成：重铬酸钾、硫酸铜和氯化钴。 第二法：分光光度法。 第三法：色差计法。 7．易炭化物检查法
（1）检查目的 检查药物中遇硫酸易炭化或氧化而呈色的有机杂质。
（2）检查方法 将一定量的供试品加入5ml硫酸中，振摇溶解后，静置15分钟，与一定标准比色液比较，不得更深。
8．澄清度检查法
（1）检查目的 检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药，应作此项检查。
（2）检查方法 在室温下，将用水稀释至一定浓度的供试品溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液配制5分钟后在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000LX，水平方向观察、比较。
（3）浊度标准贮备液由硫酸肼和乌洛托品组成。
（4）澄清：指供试液的澄清度相当于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。 9．炽灼残渣检查法
（1）炽灼残渣 有机药物经硫酸、高温炽灼，成为挥发性物质逸出，遗留的非挥发性无机杂质成为硫酸盐，称为炽灼残渣。
（2）检查目的 检查有机物中混入的各种无机杂质。
（3）检查方法 取规定量的供试品，置恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至炭化，放冷，用