软药 是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药
前药 将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或或性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物，称为前体药物，简称前药。
硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。
软药与前药的异同点：都是进入体内后都可按预期方式发生代谢。区别在于软药本身有活性，代谢的结果是失活；而前药本身无或低活性，代谢的目的是活化。软药与硬药都是有效药物，不同的是软药在体内呈现药理作用后，极易被代谢失活（毒），避免出现不良反应和毒性；而硬药基本不经历代谢过程以原形排出。 先导化合物 简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构 的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。
先导化合物的优化：因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。
先导优化方法：经结构剖析与改造，确定与药理活性有关的药效基团，根据不同的目的，（改善药效学或药动学性质），通过生物电子等排体，前药原理，拼合原理以及类似物和拟肽设计等进行构效关系，定量构效关系或三维定量构效关系研究，可发现一大批具有相同基本结构的优良药物。
定量构效关系（QSAR） 是药物活性与化学结构之间的定量关系。
电子等排体：电子等排体是指具有相同数目的原子，相同的电子总数，相同的电子排列的原子或分子，离子，因而又称为同电异素体，例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。
生物电子等排体：凡是有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子。
经典的生物电子等排体包括Grimm的氢化物替代规律及Erlenmeyer 定义所限定的电子等排体。取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面极其相似, 按照Erlenmeyer 氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价5 种类型 。
非经典的生物电子等排体不符合Erlenmeyer 的电子等排定义,基团的原子数可以不同，形状和大小变化亦较大，但保留了原基团的pKa值、静电势能、最高占据分子轨道和最低空轨道等性能，因而仍显示相应的生物活性，如—CO —和—SO2— 以及 —SO2NH2 和—PO( OH) NH2等
电子等排体的应用：1环与非环结构及构象限制。如己烯雌酚和雌二醇。2可交换的基团。如磺胺类药物。3基团反转。如哌替啶是一个哌啶的乙酯。
合理药物设计 根据药物作用的靶点生物大分子（受体或酶）的三维空间结构来模拟与 其向嵌合互补的天然配体或第五的结构片段来设计活性化合物分子的方法。
致死合成 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，与基本代谢物竞争
性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。 类似物设计 以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预定的设想经结构修饰或改造，以获得疗效比先导物更好、毒副作用更小的新药。
生物烷化剂 抗肿瘤药物的一类。这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有
活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA\\RNA\\或某些重要的酶类等）中富电子基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应，形成共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。 软烷化剂：烷化作用温和，选择性的作用于肿瘤 硬烷化剂：烷化过程失活，毒性大
me-too 药物 ：药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿(me-too)药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。 新药研发的进步历程：滞后性模仿-跟随性模仿- 模仿创新-率先性创新的发展模式
治疗指数 半数致死量（药量）LD50与半数有效量ED50之比一般地，TI越大，它的安全性和有效性越有保证。
TI?LD50ED50类似物设计：以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预先的设想经结构修饰或改造，以获得疗效比先导物更好，毒副作用更小的新药。
插烯原理：烷基链局部减少或引入双键，获得活性相似的结构。(普鲁卡因)
拼合原理：将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协调地完成治疗过程。 例：阿司匹林+扑热息痛 →拼合→酯化物，口服对胃无刺激→体内酯酶水解的阿司匹林与扑热息痛，共同作用→相对剂量减少—两者毒副作用降低
药物设计方法：1.以受体为靶点，可设计受体激动剂与拮抗剂；2以酶为靶点，设计酶抑制剂；3以离子通道为靶点，设计鈉，钾，钙离子通道开放剂和阻断剂
前药应满足的标准 a. 在原药的最适宜功能基处键合载体分子; b. 应当明确前药在体内的活化机理；c. 前药应当在体内定量地转化成原药，并且转化的速率应足够使在靶组织达到有效的作用浓度;d. 前药应当容易合成与纯化；e. 前药和裂解后的载体应无生物活性
前药设计的应用（目的）1增加水溶性，改善药物吸收或给药途径，如伐他昔布将磺酰氨基丙酰化制成钠盐布瑞昔布以增加水溶性。泼尼松龙将21位羟基制成琥珀酸单脂钠盐或磷酸脂钠盐来增加水溶性。2促进药物吸收，提高生物利用度，如青霉素类酯化修饰。头孢美唑和头孢特伦制成新戊酰氧甲酯。3提高稳定性，延长作用时间，如多巴胺的氨基、酚羟基酰化制成前药多卡巴胺。4提高药物在作用部位的特异性，如皮质激素地塞米松21位羟基与葡萄糖成苷。5掩蔽药物的不适气味，提高患者的依从性，如水合氯醛做成三氯乙醇的酯、缩醛。
软药的设计方法及原理 1.软类似物的设计2.活化软药的设计3.活性代谢物软药的设计4.无活性代谢物软药的设计5.前体软药
简述软类似物的设计原理。a. 整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似；b. 易代谢部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、亲和力及活性的影响很小，或无影响；c. 易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的；d. 易代谢部分是药物失活的主要或唯一途径； e. 通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率；f. 代谢产物无毒、低毒或无明显的生物活性；g. 代谢过程不产生高度反应活性的中间体。
无活性代谢物的设计：从活性药物的无活性排泄代谢物结构出发，对其结构进行化学修饰，其设计原则为以某种活性药物的已知无活性代谢物作为先导化合物，进行结构修饰，获得其结构类似物；后者应具有活性，且经一步代谢就能产生原来无活性的代谢物，而不能经过有毒中间体阶段；对活化阶段的分子进行修饰，控制所设计软药的转运、结合性质、代谢速率和药动学行为。
药效团：在生物活性分子（一般指药物小分子）中对活性起重要作用的“药效特征元素”的空间排列形式。
首创性药物(pioneering drug)：药物作用的靶标是全新的、首次发现的生物大分子，是以发现新的靶标并通过确证而起始的研发项目，由生物学研究为引擎。首创性药物是生物学驱动，目标是创制作用于新的靶标、新的作用环节和机制的新化学实体(new chemical entities)。（由于发现与疾病相关的基因及其表达产物，确证与病理过程相关，并成为药物干预的靶标，所以投入巨大，持续时间长，风险大。）
模拟创新药物(follow-on drug)：研制药物的作用靶标是已知的，靶标结构大都明确，而且有已知的活性化合物或药物作参考，因而可基于受体结构或根据药效团进行设计，以化学作为驱动研究。研发的药物可认为是模仿性的跟进(me-too)，或是优于已有的类似药物(me-better)。（潜在问题：当一个新靶标被披露，或相应的药物进入临床研究或上市后，往往有众多的研发跟进，因此竞争激烈，研制的化学空间较小，市场空间比较拥挤。研制模拟创新药物的关键是速度和对已有药物的超越。
药物模拟创新的必要牲：1首创药物有巨大的优化空间：首创药物未必被充分优化，因而有较大的优化空间。由于首创药物的研发周期长，投入和风险大，为了占据市场，往往因急于推向市场而未对先导物作充分的优化。例如血管紧张素转化酶抑制剂首创的降压药卡托普利的副作用，被后来的依那普利所克服。 2路径清晰、成功率高：模拟创新的靶标和作用机理明确，研发路径清晰。首创药物已经积累了大量的化学、生物学信息和经验，可以通过各种技术和方法来分析首创药物的成功经验和不足之处，使模拟优化更加有效。例如对于受体和配体了解得比较清楚，可进行基于受体结构或基于药效团的分子设计，因而投入较小，风险较低，成功率较高。3克服化疗药物的耐药性：一些首创的化疗药物在应用一段时间后，会使细菌、病毒和癌细胞等病原体发生变异，以逃逸药物的作用而产生耐药性，这样，导
致疗效降低或失效，所以，后续的模拟性改构是非常必要的，例如不断更新换代的头孢类抗生素和EGFR酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼等抗肿瘤药的研制反映了这种需求和趋势4知识产权的需要：首创药物在临床应用中发现更大的新适应证，但此时首创药物可能已失去专利保护，模拟和更新是非常必要的。例如，辉瑞公司的畅销药阿托伐他汀专利即将到期，按照结构改变最小的原则设计了并环化合物。
分子骨架和药效团概念是药物模拟创新的基础：分析模拟创新药物与首创药物的结构特征，可认为是在保持药效团前提下，变换结构骨架，或者不改变骨架，只变换骨架上的某些原子或基团。保持药效团不变，保障和维系了特定的药理活性；变换分子骨架，赋予了分子新的性质，例如改善药代性质或物化性质，有利于发挥药效，同时，新的骨架体现了结构的新颖性，具有知识产权的自主性。
模拟创新药物的分子设计，主要是骨架的变换，变换的方式很多，可归纳为3个层次：电子等排，优势结构和骨架迁越。
（1）以电子等排原理变换骨架结构：电子等排置换是药物化学和分子设计的经典方法，包括原字、基团和环系之间的变环。抗溃疡药物 H+/K+ATP 酶抑制剂奥美拉唑作为首创药物，模拟性药物兰索拉唑和泮托拉唑用氟原子替换氢，避开了原创的专利。而且兰索拉唑的药代动力学性质强子奥美拉唑。泮托拉唑用二氟甲氧基代替奥美拉唑的甲氧基，提高了代谢稳定性。组氨H2受体阻断剂的首创药物是西咪替丁，后继的模拟创新药物如雷尼替丁和法莫替丁等，分别是用呋喃和噻唑环代替了西咪替丁的咪唑环，同时对侧链的取代基作适当的变换以调整分子的碱性，使得模拟创新的替丁超越了首创分子。
（2）以优势结构为导向的变换骨架结构
治疗男性勃起障碍的磷酸二酯酶 5 抑制剂西地那非是首创药物，虽是偶然发现的，却具有划时代的意义。伐地那非是将母核骨架异嘌呤的氮原子易位，成为新的骨架，其药效学强度和选择性以及药代动力学性质均优于西地那非，且研发的时间与成本也低于西地那非。
（3）以结构-活性演化的方式进行骨架迁越
钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)是治疗2型糖尿病的药物靶标，最初发现SGLT抑制剂是天然产物二氢查耳酮根皮苷，经骨架迁越将苯酚环变成苯并呋喃得到T-l095(74)，现处于I1期临床研究。Serglitlozin(75)是将天然产物的两个苯环距离缩短成一个碳原子，为碳酸酯前药，处于II期临床研究。右芬氟拉明为 5HT2C受体激动剂，最初作为减肥药批准上市，一年后被终止使用，系具有使心脏瓣膜发生变形的严重副作用。后来证明心脏瓣膜的副作用是由于右芬氟拉明同时对5HT2B的激动作用，所以，消除右芬氟拉明激动 5HT2B的作用，提高对5HT2c亚型的选择性活性，是研发减肥药的重要途径。为此，对右芬氟拉明加以构象限制，得到苯并氮卓化合物，它对5HT2c的选择性作用强于5HT2B 100倍，未见心脏瓣膜的不良变化，目前FDA 已受理其上市申请。 固相合成的优点?a 可以使用过量的试剂使反应趋于完全。?b 反应结束后，可以通过过滤、洗涤固相介质除去反应物。?c 节省了分离纯化的时间??d 反应收率高，产物纯度高。 树脂的种类(1)交联聚苯乙烯(2)聚酰胺树脂 (3)多孔玻璃
组合化学/固相有机合成方法：1)茶叶包法 ：用具有74mm网眼的聚丙烯网袋，里面装满树脂珠，密封好。最初树脂珠上都连有一个保护的氨基酸，然后它被浸在反应物核偶联剂的混合溶剂中，把袋子集中进行脱保护、洗涤、中和及再偶联等步骤。2）多针上的合成：在40mm, 直径为4mm的聚苯乙烯针上合成。3）在园片上合成:：在直径0.635cm，厚度为0.3715cm的聚苯乙烯上合成。4）在薄片上合成：在玻璃片、纸片上合成（50-400um）.
微波加热的特征：对于凝聚态物质,微波主要通过极化和传导机制进行加热。一般说来,离子化合物中离子传导机制占主导;共价化合物则是极化机制占优势。(1) 加热方式被称为内加热；(2) 加热速度快；(3) 微波对物质的选择性加热；(4)微波加热与溶液的浓度和所处的温度有关(5) 在固定的MW功率下，加热效率与反应样品的体积有关；(6) MW加热对于溶液来说还与溶解的离子大小、电荷、传导率以及粘度等因素有关；(7)给定的反应体系，MW功率越大，加热的速度越快，温度越高。
传导加热与微波加热比较：传导加热：1.热量先通过容器再到达反应物质2缓慢和无效率源自容器材料的热传导率3容器温度超过反应物的混合温度。微波加热：1微波与反应混合分子结合2快速升温3与容器材料的热传导率无关4离子导电和偶极子旋转效应使某一位置瞬时达到高温5无惯性(即时产生-消失)6依靠离子导电和偶极子旋转效应。 微波有机合成化学的研究任务1、微波有机合成反应技术的逐步完善与新技术的发现与建立；2、微波在有机合成反应中的应用及反应规律； 2、微波在有机合成反应中的应用及反应规律；3、微波化学理论的系统研究，如促进反应的机理.
绿色化学是指:在制造和应用化学产品时应有效利用(最好可再生)原料,消除废物和避免使用有毒的和危险的试剂和溶剂 绿色化学的主要特点：绿色化学又称环境友好化学，它的主要特点是：1.充分利用资源和能源，采用无毒、无害的原料；
2.在无毒、无害的条件下进行反应，以减少 2.在无毒、无害的条件下进行反应，以减少废物向环境排放；3.“原子经济性”：提高原子的利用率，力图使所有作为原料的原子都被产品所消纳，实现“零排放”；4.生产出有利于环境保护、社区安全和人体健康的环境友好的产品。
绿色化学核心：利用化学原理从源头上减少和消除工业生产对环境的污染。按照绿色化学的原则、在理想的化工生产方式是：反应物的原子全部转化为期望的最终产物。
绿色化学研究成果1.开发“原子经济”反应2.采用无毒、无害的原料3.采用无毒、无害的催化剂 ?4.采用无毒、无害的溶剂5.利用可再生的资源合成化学品6.环境友好产品
绿色有机合成：一、用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯：硫酸二甲酯是一种常用的甲基化试剂， 但有剧毒且具有致癌性。目前，在甲基化反应中，可用非毒性的碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯。二、用CO、CO2代替光气：光气是一种剧毒的气体，曾在军事上用作化学武器。但它是合成碳酸二甲酯、异氰酸酯、氨基甲酸酯等重要工业原料的试剂。三、用安全的原料代替氢氰酸：氢氰酸（HCN）沸点为25.7℃，在室温下是液体或气体，剧毒，但氢氰酸是常用的化工原料，有机玻璃的单体-甲基丙烯酸甲酯和晴纶的单体-丙烯晴传统的合成方法要以氢氰酸为原料。 原子经济性实例：1 过渡金属催化的环加成反应2 质子迁移的成环异构化3 炔烃的异构化4 二价钯催化的烯炔偶联反应
提高化学反应经济性的途径：1 使用新型催化剂，提高原子利用率2 简化合成步骤3 采用新合成原料4 应用高效的多步合成技术
环境友好介质中的合成：以水为介质 超临界流体 离子液体
以水为介质：水是地球上广泛存在的一种天然资源，价廉、无毒、不危害环境。尽管大多数有机化合物在水中溶解性很差，且易分解，但有些合成反应不仅可以在水相中进行，而且还具有很高的 但有些合成反应不仅可以在水相中进行，而且还具有很高的选择性。如环戊二烯与甲基乙烯酮发生的Diels—Alder环加成反应，在水中进行较之在异辛烷中进行速率快700倍
超临界流体(supercritical fluid，SCF)是指处于临界温度和临界压力以上，所形成的一种特殊状态的流体，是一种介于气态与液态之间的流体状态，具有液体一样的密度、溶解能力和传热系数，具有气体一样的低黏度和高扩散系数，同时只需改变压力或温度即可控制其溶解能力并影响以其为介质的合成速率。压力和温度的微小变化，都可以引起流体密度的极大变化，并相应地表现为溶解度的变化，因此，可以借助改变压力和温度来实现萃取和分离过程合为一体顺利进行。可作为超临界流体的物质有很多种，如二氧化碳、一氧化氮、乙烷、六氟化硫、氨及水等。
超临界二氧化碳溶剂（最常用的超临界流体）的优点：二氧化碳在常温下是气体，无色、无味、不燃烧、化学性质稳定，不会形成光化学烟雾，也不会破坏臭氧层，来源丰富，价格低廉 来源丰富，价格低廉，超临界二氧化碳可很好地溶解一般有机化合物。
离子液体：简单地说就是安全离子组成的液体。
离子液体特点：1 无毒、非挥发性，所以使用过程中不会产生环境污染2 低熔点、宽液程、可设计性，可通过改变阳离子或阴离子的结构调节其性能，以便合成适合某种反应或分离要求的特定离子液体，因此离子液体称为可设计合成的溶剂3 高强的静电场、宽的电化学窗口、良好的导电与导热性4 良好的透光性与高折射率、高热容、高热稳定性5 选择性溶解力，故称其为“液体”分子筛。
离子液体分类：离子液体品种很多，大体可分为三类：ACl3型离子液体、非ACl3型离子液体及其他特殊离子液体。前两种离子液体的主要区别是负离子不同。离子液体的正离子主要有四类：咪唑离子、吡啶离子、一般季铵离子及季磷离子等。其中最稳定的是烷基取代的咪唑阳离子。
表型（phenotype）泛指有机体呈现的各种可观测的性质或特征，例如形态，发育，生化，生理性质以及行为等，起因于基因的表达或环境因素的影响或者两者之间的相互作用。
新药研究的两种模式：1以表型为基础的研究模式：以表性为基础的药物研究，将机体、器官或组织作为研究对象，药物作为探针，观察与疾病相关的模型出现的生理效应，过去是先导物的发现与优化的主要方法。由于评价方法的限制，化合物的筛选数量有限，时间较长。这种模式的优点在于，用整体动物或组织器官作宏观评价，犹如“生物平台”，在评价药效的同时，一定程度上还反映了药物的吸收、分布等药代行为和化合物的安全性，而且呈现的药效也是生理学的总体表现，所以有较高的成药效率。2以生物靶标为核心的研究模式：以生物靶标为核心的药物研究，认为大多数的疾病的发生、发展与形成是由于某种蛋白的异常而产生的，纠正或调节异常蛋白功能趋于正常状态，有可能达到控制或治愈的目的。随着表达和纯化蛋白技术的成熟化，引发了组合化学、高通量筛选和基于结构的理性设计，已成为新药研发的主要模式。
近30年来，全球投入新药研发的经费剧增，但新分子实体（NME）的数量并没有相应增加，投入产出比失调，分析
其原因：第一，所选定的靶标未必或较少与疾病关联，缺乏临床数据或动物模型数据的支持；第二，离体的蛋白与机体中的蛋白所处的环境差异很大，例如体外实验是分子直接相互作用，而体内蛋白所处的环境有血液、营养物和激素的供应以及反馈机制的调节，会减弱或缓冲药物对蛋白的作用；第三，疾病作为一个系统具有稳定性，一些重要的疾病如肿瘤、代谢性和CNS疾病等一旦形成就非常顽强和皮实，以致抑制单一靶标不能影响疾病的整体状态。 双靶标作用的优势：同时干扰两个或多个环节可提高治疗的效果
双或多靶标药物的实现：1多种药物组合实现多靶标的作用 2作用于两个或多个靶标的单一化合物的策略
多种药物的组合策略 优点：1.用药灵活，调节药物组分间的比例，揭示靶标的分布、强度以及靶标的生物化学计量2.组合的药物治疗类型和化学结构非常广泛，速度快，投入低3. 实现个性化给药4. 在临床证明单一药物有效、作用机理明确的基础上合并用药，因而成功的概率高5. 可以实现序贯性给药，发挥最大的治疗效果 缺点：1.需要确证配伍的合理性2. 要实现药效与药代在一个剂型中协调3. 可能发生药物-药物相互作用4. 要向药政部门论证合用的根据，需进行一系列对照试验，证明组合的药物及剂量的合理性
作用于多靶标的单一化合物的策略的 优点：1. 是单一药物，研发过程与常规的新药相同2. 用药方便，无组合用药的剂量和比例问题3. 没有组合药物可能出现的药物-药物相互作用4. 是新化学实体，避免知识产权的纠纷 缺点： 1. 用理性设计的方法研发选择性作用于双靶标的药物较难2. 用分子设计方法发现双靶标作用的先导物难，结构优化成有相同或相近的活性难度大，一个分子需要满足每个靶标的药效和药代性质的要求3. 无法实现序贯性给药 双靶标药物的分类：1两个酶的抑制剂2同时作用于受体和酶的双功能分子3同时作用于受体与转运蛋白或离子通道的双功能分子
双靶标分子设计的方法
（1）发现先导物可以基于知识或理性的分子设计，分析现有临床应用的药物或活性化合物的结构，通过药物化学或分子模拟方法设计新的分子；或是通过随机筛选或目标库的活性评价获得苗头或先导物，可能有以下三种情况：（1）得到两个化合物M1和M2，分别对靶标A和B有活性；（2）得到一个化合物M，对A合B都有选择性活性，但强度不同；（3）M除对A、B有活性外，还对靶标C有作用，因而有非选择性的“多余”的活性。对于上述不同的情况，在优化过程中，应采取不同的方略。
（2）连接型双靶标分子连接型双靶标分子是用不同长度的连接基（L）将两个药物分子（A和B）连接起来，由于两个分子的药效团缺少共性，所以保留了原来分子的全部结构特征。如果连接基可化学或代谢裂解，则在体内分解成两个独立的配体分子A和B，分别作用于A和B的靶标：A—L—B→A+B+（L）例如：释放一氧化氮的非甾体抗炎药；阿片受体激动剂；核苷类和非核苷类HIV逆转录酶双重抑制剂
（3）融合型分子：如果先导物 M1和 M2的药效团有部分相同的特征，可共用相同部分，使M1和M2融合成一个分子M，M仍保留了原来各自的药效团，犹似M1和M2直接相连。融合的位点不应干扰药效团与靶标的结合
（4）并合型分子：并合型分子常常是经随机筛选得到的具有双（多）重作用的化合物，分子中隐含了各个靶标的药效团，其中一些特征是共有和共用的。并合型分子也可以根据已知的活性分子M1和M2存在有相同的药效团，合并成一个连续的分子M而无需加入连接基。并合型分子比融合型分子更简化了分子，分子质量较小，因而是设计多靶标药物分子的理想策略。
化学遗传学(Chemical genetics):又称化学基因组学 是20世纪90年代中期建立的一门通过化学工具探索和研究生命过程的新兴学科。它以化学小分子为工具解决生物学的问题或通过干扰/调节正常生理过程来了解蛋白质的功能。 化学生物学的核心：是运用活性小分子作为化学探针去理解蛋白质对生物体系的调控。 内容：1、化学遗传学—采用小分子活性化合物作为探针、探索和控制细胞过程 ?基因表达的小分子调控 ?细胞周期的小分子调控 ?细胞信号转导的小分子调控 ?细胞凋亡的小分子调控
2、生物体系小分子调控中，分子识别和分子间相互作用的化学基础研究 3、分子进化及其系统工程研究 化学遗传学可分为：
正向化学遗传学：采用各种小分子化合物处理细胞,诱导细胞出现表型变异,然后经过筛选,寻找小分子作用的靶标。 策略：小分子化合物库→ 小分子化合物引起表型变化→ 利用引起表型变化的小分子化合物垂钓靶标蛋白质
反向化学遗传学从基因或蛋白质与小分子化合物的相互作用来研究基因或蛋白质对表型的影响,从而确定这些生物大分子的功能
策略：分离纯化的蛋白→针对蛋白质高通量筛选的化合物库→识别蛋白质的配体→观察表型变化，决定蛋白质功能 化学生物学与药学的联系：1物理学方法有时难以早期发现疾病的发生，而化学生物学可用于疾病的早期诊断。化学探针（FLT）可以用来早期发现体内肿瘤的发生；2、人类基因组计划的完成，以及后续功能基因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施，形成了新药研究的新模式---从基因功能到药物。3 、加速了“重磅炸弹”式药物的发现。如：治疗高血脂症药物HMG-CoA还原酶抑制剂：他汀类药物拓展了药物研究的范围。4加强了人类应对急性传染病爆发的能力。可以天然活性产物为探针，用化学生物学策略发现靶标 化学基因组学及其在药物作用靶标发现和确证过程中的应用
发现：快速鉴定新药物靶点，包括早期药物靶点的确认，化合物的设计和生物检测 蛋白质靶标的确认：
致病蛋白质确认的综合技术（global strategy）：着眼于药物靶标的确认和序列分析方面，包括计算机同源校正，差示基因表达分析，整体蛋白质分析； 致病蛋白质表征的靶标专一技术（target-specific strategy）：对基因功能给出合理的阐释，包括基因敲除（gene knockout），反义mRNA和核酶抑制以及计算机模拟对基因产物结构和功能的预示。
基于化学生物学的药物设计：1基于遗传信息表达调控及其药物设计2基于细胞周期调控的药物设计3基于细胞凋亡的药物设计4基于细胞转导过程的药物设计
喜树碱类主要耐药机制：1药物外排泵的过度表达2降低拓扑异构酶Top 1的表达水平3Top 1突变(N722S) 发展抗肿瘤Top 1抑制剂非喜树碱类的意义：1克服喜树碱的不稳定性2克服喜树碱抵抗 DNA聚合酶的反应特点：（1）以四种脱氧核糖核苷三磷酸作底物。（2）反应需要接受模板的指导。（3）反应需要有引物游离3’-羟基的存在。（4）DNA链的生长方向为5’至3’（5）产物DNA的性质与模板相同。 抑制剂设计机理：底物竞争/与酶作用
细胞凋亡与药物设计：细胞死亡：由于体内外生理或病理因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞主动死亡过程。 细胞凋亡过程：凋亡启动，凋亡信号转导，凋亡执行，凋亡细胞清除
凋亡的生理学意义：1参与发育、生长2维持内环境稳定3参与防御反应。 信号转导过程与药物设计：细胞通讯：细胞间识别、联络和相互作用的过程。 信号转导：针对外源信息所发生的细胞应答反应全过程。
药物设计：调节第一信使(化学信号分子)调节第二信使(cAMP, cGMP, Ca++ , DG 等)调节第三信使(DNA结合蛋白) 基于调节第一信使的药物设计:主要是针对内源性信号分子和外源性调节物质 内源性信号分子：神经递质，前列腺素，胰岛素，激素，细胞因子，等等
外源性调节物质：信号分子衍生物,信号分子代谢酶抑制剂,神经递质抑制剂,离子转运体抑制剂,受体拮抗剂和激动剂,离子通道开放和拮抗剂
接受第一信使的受体:膜受体:GPC;RTK;细胞因子受体超家族;丝/苏氨酸蛋白激酶型受体家族;死亡受体家族（TNFR,Fas);离子通道型受体以及黏附分子等.
基于调节第二信使的药物设计: 1调节cAMP, cGMP，DAG和IP3信号信号通路的药物设计2调节钙的药物设计--钙通道阻滞剂3调节激酶系统的药物设计
基于调节第三信使的药物设计:1维A酸受体和类维A酸受体配体的药物设计2过氧化物媒体增值因子活化受体配基的药物设计3维生素D受体配体的药物设计 肿瘤诊断：? 物理方法用于疾病诊断? 分子诊断—分子显影技术 Rapid detection快速，Sensitive detection敏感Selective detection选择性Quantitative detection定量化Non-invasive detection非侵入性