分子诊断领域研究框架分析
宋 洁
2011-10-10
分子诊断市场
分子诊断主要是指编码与疾病相关的各种结构蛋白、酶、抗原抗体、免疫活性分子基因的检测。它通过检测病人的特异性疾病分子的表达、基因序列的变异或细胞信号传递通道的改变等，为临床用药指导、疾病早期诊断、疾病疗效监测以及预后判断提供依据。近年来，伴随生物技术尤其是人类基因组研究和个性化医疗的发展，分子诊断正越来越多地进入临床实践中。
人类基因大约有3万个基因，理论上以单个基因为基础的治疗将需要一个匹配的诊断测试，按照大约5％有诊断意义，则有1500个基因为基础的检测可以商业化。2009年全球分子诊断产品市场就已达到90亿美元，据估计，这一市场到2014年将达到155亿美元的规模，到2019年则达到425亿美元。
我们依据其应用将分子诊断市场划分为分子诊断试剂市场，仪器市场和服务市场三大部分。
1 分子诊断试剂市场
分子诊断试剂市场是目前发展最快的领域之一，从2000年到2005年，分子诊断产品市场增长率达30%以上。其核心技术是基因诊断，常规技术包括：聚合酶链式反应（PCR），DNA测序（DNA sequencing)，荧光原位杂交技术（FISH），DNA印迹技术（DNA blotting），单核苷酸多态性（SNP），连接酶链反应（LCR），基因芯片技术（gene chip）。
目前，PCR产品占据目前分子诊断试剂的主要市场，基因芯片是分子诊断市场发展的主要趋势。国内的荧光PCR技术与国外基本相差无几，同时成本只有国外产品的十分之一左右，现在国内厂家分子诊断试剂主要以PCR试剂为主。分子诊断试剂产品主要以试剂盒的形式出现。
2006年国内分子诊断市场大约有3－4亿人民币，其中以达安基因、深圳匹基、上海复星占据主要市场，而国外试剂由于价格昂贵只有少量进入中国市场。能够生产PCR诊断试剂的生产厂商主要有达安基因、复星医药、华美生物、深圳匹基、厦门安普利、杭州博赛等，其中在荧光定量PCR 的检测试剂盒生产方面，复星、达安基因和深圳匹基是目前该类技术主导厂家。复星实业在2000年曾占PCR试剂市场份额的40%，但其后来不断减少基因诊断产品生产，主攻一般药品，现在达安与匹基占据了大部分国内基因诊断市场。其中，达安基因公司在2008年时就在核酸诊断试剂市场上占有超过50%的份额。
我们按照诊断试剂的应用领域分类，将其分为疾病预防诊断试剂，疾病发病诊断试剂，
个体化治疗诊断试剂和治疗预后诊断试剂4种类型。
1.1预防诊断试剂
疾病的分子预防诊断主要是与疾病发病有关的各种基因来预测人患某种疾病的概率，以提醒人们注意或早做预防，及疾病的易感性和预测。目前应用较多的主要是肿瘤的易感性检测。将来还会大规模应用于心血管疾病的易感性检测。
A肿瘤易感性检测
对于肿瘤易感性检测而言，由于这个市场存在检测费用昂贵，可应用的检测项目少，涉
及到个人隐私等原因阻碍了市场的发展。
美国市场上，因同时出现的大多数肿瘤易感性检测项目被专利化，造成的技术壁垒阻碍了其他公司的进入，导致市场不能迅猛发展。目前最为成功的检测项目为Myriads 公司发展的BCRA检测，该公司一半以上的收入来自这项检测，但是这仅仅是美国市场如此。在欧盟市场，由于欧盟相关公司在欧盟议会的建议下，成功阻击了该项专利的实施，扫除了专利对该项目发展的产业障碍。
国内市场目前没有同类产品，我们将人乳头状瘤病毒（HPV）检测也归类于肿瘤易感性检测中。宫颈癌是国内危及女性生命的第二大癌症，它也是目前所有肿瘤发生中唯一病因明确的癌症，可防可治。致病量的高危亚型HPV的持续感染是子宫颈癌发生的必要条件。因此检测宫颈细胞样本中人乳头状瘤病毒(HPV)的存在与具体基因型是一种先进的早期诊断方法，并可预测未来换子宫颈癌的风险。
在HPV市场方面，由于相对于成熟的技术加上人们的接受程度，随着市场开拓力度的增加，HPV检测是感染性疾病领域欧美最有潜力的市场，并且也是目前分子诊断市场中增长最高的领域。HPV检测的背景在于不同型别HPV感染同宫颈癌的相关性不同，如6，11型不会引起宫颈癌，而高危型16，18等会最终导致宫颈癌，因此，从公共卫生的角度，必须要对生殖道HPV感染的妇女进行基因分析来提供进行疾病预防。实际上，由于欧美国家广泛的宫颈涂片（PAP）检测，其宫颈癌的发病率是很低的，分子分型将进一步降低这种发病率。但是，在许多发展中国家，宫颈癌是妇女中最常见的肿瘤，这将是新兴发展中国家必须要重点注意的公共卫生问题，也必将成为跨国分子诊断公司未来占领的重点领域。经普查，国内已婚妇女高危型HPV的携带率高达13.2%。
此类检测项目的意义在于，预测人们患某种病的风险以及患病的类型，但这种结果并不是绝对的，但它可以提醒人们采取某些措施来降低疾病发生的风险，比如Myriads公司的BCRA检测，当检测结果为突变时意味着检测者患有遗传性的乳腺癌或宫颈癌，建议检测者进行一系列的预防措施，包括定期检查身体，服用一些可以降低宫颈癌和乳腺癌的药物，切除乳房或者摘除子宫，以此降低或阻止癌症的发生。
表 1 国外癌症预防诊断主要产品 产品 BRACAnalysis? ? testing COLARIS?testing MELARIS? testing PANEXIA? testing Hybrid Capture2 High-Risk HPV DNA Test APTIMA HPV Assay MammaPrint 公司 Myriad Genetics Myriad Genetics Myriad Genetics Myriad Genetics QIAGEN Gen-Probe Agendia 技术 二代杂交捕获（HC2）技术 基因芯片技术 表 2 国内HPV诊断主要产品 产品 人乳头瘤病毒(HPV)核酸扩增(PCR)荧光检测试剂盒 人乳头状瘤病毒基因分型检测试剂盒 人乳头瘤病毒基因分型检测试剂盒 公司 深圳匹基生物工程有限公司 珠海赛乐奇生物技术有限公司 北京金菩嘉医疗科技有限公司 技术 荧光定量PCR 基因芯片法 表面等离子谐振法（SPR） 子宫颈TERC位点扩增检测试剂盒 人乳头瘤病毒(HPV)基因分型检测试剂盒(PCR-反向点杂交法(RDB)) 高危型人乳头瘤病毒（8个型）(HR-HPV 8)核酸定量检测试剂盒（PCR荧光法） 人乳头瘤病毒（16、18型）(HPV16,18)核酸扩增（PCR）中山大学达安基因股份有限公司 荧光检测试剂盒 人乳头瘤病毒（6，11型）(HPV6,11)核酸定量检测试剂盒 人乳头瘤病毒(通用型)检测试剂盒 人乳头瘤病毒(6-11型)检测试剂盒 人乳头瘤病毒高危型(HR-HPV)核酸扩增检测试剂盒 人乳头瘤病毒(HPV)分型基因芯片检测阅读系统 人乳头状瘤病毒(HPV)分型检测试剂盒 人乳头瘤病毒分型(16型、18型、6B型、11型)核酸扩增(PCR)荧光偏振检测试剂盒 浙江伊利康生物技术有限公司 浙江伊利康生物技术有限公司 北京索奥生物医药科技有限公司 港龙生物技术(深圳)有限公司 潮州凯普生物化学有限公司) 陕西阳光生物工程股份有限公司) PCR荧光法 PCR荧光法 PCR-荧光探针法 基因芯片 PCR+膜杂交法 荧光PCR 中山大学达安基因股份有限公司 PCR荧光法 PCR荧光法 中山大学达安基因股份有限公司 PCR荧光法 北京金菩嘉医疗科技有限公司 中山大学达安基因股份有限公司 FISH PCR荧光法
1.2 发病诊断
随着医学和分子生物学技术的发展，很多疾病已经实现分子层面上的检测和早期诊断。这类的检测产品中种类繁多，主要包括癌症，各种传染病，优生优育检测和遗传病的检测。
1.2.1癌症
在分子肿瘤学领域，可以应用肿瘤分子标记来检测肿瘤细胞出现的缺失、重排、甲基化、扩增和插入，从而实现对肿瘤的早期诊断。目前国内此类产品数量和种类还不是很多。应用较多的分子诊断方法是FISH诊断，国内FISH诊断市场几乎为北京金菩嘉所占据。到2011年3月31日为止，全国有超过400家大型医院（三甲医院）在使用金菩嘉的FISH产品，其2010 年的净利润达到3.95亿人民币，占中国医疗科技公司2010年净利润的77.8%。
表3 国外主要的癌症分子诊断产品 产品 公司 技术 UroVysion? Bladder Cancer Kit Vysis AURKA Spectrum Gold FISH Probe Kit Vysis CDKN2A / CEP 9 FISH Probe Kit Abbott Diagnostics Abbott Diagnostics Abbott Diagnostics Abbott Diagnostics Abbott Diagnostics Abbott Diagnostics Abbott Diagnostics FISH FISH FISH FISH FISH FISH FISH Vysis PTEN / CEP 10 FISH Probe Kit Vysis TP53 / CEP 17 FISH Probe Kit Vysis LSI N-MYC (2p24) SpectrumGreen/CEP 2 SpectrumOrange Probe Vysis LSI N-MYC (2p24.1) SpectrumOrange Probe
表4 国内主要的癌症分子诊断产品 产品 白血病AML1/ETO转位检测试剂盒 细胞色素氧化酶(CYP2C19)分型多重PCR试剂盒 白血病PML/RARa转位检测试剂盒 前列腺癌细胞基因检测试剂盒 多发性骨髓瘤检测试剂盒 BCR/ABL融合基因检测试剂盒， IGH/BCL2融合基因检测试剂盒 BCL6基因断裂重组检测试剂盒
公司 纽罗西敏生物科技 纽罗西敏生物科技 纽罗西敏生物科技 北京金菩嘉医疗科技有限公司 北京金菩嘉医疗科技有限公司 北京金菩嘉医疗科技有限公司 北京金菩嘉医疗科技有限公司 北京金菩嘉医疗科技有限公司 技术 PCR PCR PCR FISH FISH FISH FISH FISH
ASS基因缺失检测试剂盒， 子宫颈TERC位点扩增检测试剂盒 肿瘤标志物定量测定试剂盒 北京金菩嘉医疗科技有限公司 北京金菩嘉医疗科技有限公司 上海透景生命科技有限公司 FISH FISH 液相芯片
1.2.2细菌或病毒感染领域分子诊断试剂
感染类疾病治疗的分子诊断产品是分子诊断市场的主要组成部分。此类产品除了运用于临床诊断，还用于献血筛查。目前世界范围内分子诊断最大的市场份额，大约80％是感染性疾病领域。按照美国商业咨询公司对美国市场的调查，感染性疾病2013年将达到55亿美金，平均增长率为7.4％。
感染类疾病分子诊断产品市场中，人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、沙眼衣原体(CT)和奈瑟球菌(NG)检测占据主要份额。他们占据了这个市场90％的检测量，同时也占据了90％的检测收入。但对于欧美市场而言，其相对发育成熟较早，加之这是一个相对稳定的人口市场和卫生条件相对稳定发达的市场，在这个领域实际上已经成为一个缓慢增长期。不过人类乳头瘤病毒(HPV)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检测的分子诊断产品市场呈快速增长趋势。
但是，对于新兴的发展中国家市场，如中国和印度，由于巨大的人口基数和公共卫生环境的迫切需要，这些国家正在经历市场的高速发展期。2010年，全国甲乙类传染病报告发病率为238.69/10万，死亡率为1.07/10万。报告发病数居前5位病种依次为病毒性肝炎、肺结核、梅毒、细菌性和阿米巴性痢疾和淋病，占甲乙类传染病报告发病总数的94.97%，报告死亡数居前5位病种依次为艾滋病、肺结核、狂犬病、病毒性肝炎和甲型H1N1流感，占甲乙类传染病报告死亡总数的96.49%。市场发展空间很大。
从Roche公司在中国建立研发中心到Qiagen公司收购中国深圳匹基公司就可以看出，大型的跨国公司已经开始在中国市场布局并发力。
A 肝病
中国是肝病高发的国家，是全球最大的乙肝药物市场，慢性乙肝病毒携带者占全世界的34%左右。很多企业都开发了此类诊断产品，目前市场上此类产品的数量和种类非常丰富。主要包括检测人血清或血浆中各种肝炎病毒核酸（HBV DNA）定量检测,对中国常见乙肝基因型（B、C和D型）分型，对乙肝病毒YMDD M位点变异进行检测，为肝病患者的预后、治疗应答提供准确信息。