药物多晶型的研究进展
摘要 多晶型现象在药物中普遍存在,多晶型是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一。在药物早期研究与开发阶段进行多晶型研究具有十分重要的意义。本文对部分国内外药物多晶型研究相关文献进行分析、整理与归纳,并讨论了药物多晶型的研究意义、分析技术手段和影响。 关键词 多晶型； 分析方法； 生物利用度
The Research Advance of Drug Polymorphism
Zhang, Baojian
(School of Chemical Engineering, Tianjin University, Tianjin 300072)
Abstract: Polymorphism generally exists in drugs, which is a very important factor for the quality and effect of drugs, so it is necessary to study polymorphism on early stage of drugs development. This article, on the basis of analysis and summary of some correlative literatures, discusses the research significance, the analysis method and the influence of drug polymorphism.
Key words: polymorphism; analysis method; bioavailability 1 药物多晶型简介
晶体是组成物质的内部质点(分子、原子或离子)在三维空间呈周期性有序排列的固体物质，具有不同的晶态，其内部结构也有各种类型。结晶物质的内部结构称为晶型。同质多晶的不同晶型在于其分子(原子、离子)的排列有一定规律，形成的基础是物质微粒之间的相互作用。当满足各构型分子嵌合、堆积所需的晶格能时，可形成不同的晶型。同一晶体有两种或两种以上晶型存在，即单一化合物或单质结晶同时存在两种或两种以上晶体结构的不同分子排列时，这种现象称为多晶型现象【1】。
有机药物的晶体大多为分子晶体。当药物分子中存在溶剂或水分子时，该药物存在多晶型现象的可能性就会增大，因为药物分子易与溶剂或水分子形成
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氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型。不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在多晶型现象。
药物多晶型一般认为有4种类型：构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型，多数药物的晶型均属此类；晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型；药物在不同的溶剂中结晶形成不同颜色的晶体，称为色多晶型；药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型，亦称溶剂加成物【2】。 2 药物多晶型研究中的分析方法【3】
2.1 振动光谱法
2.1.1 原理 常用的振动光谱包括红外吸收光谱(infrared absorption spectroscopy，
IR)和拉曼光谱(Raman spectroscopy)。不同晶型分子之间的某些化学键长、键角会有所不同，致使其振动一转动能级不同，从而具有不同的振动光谱。
2.1.2 应用 振动光谱可以作为晶体结构确证的辅助手段，还可以用于定量研究，
其快速和在线分析功能近年来越来越受到重视。(1)结构确证。王晋等【4】的研究发现尼莫地平存在2种结构不同的晶型，其红外光谱具有明显区别。(2)定量研究。张亚军等【5】用衰减全反射傅立叶变换红外光谱法定量分析了西咪替丁A晶型的含量。该方法选择铁氰化钾为内标物，1203cm-1特征峰为定量吸收峰，操作简单、快速、专属性高。
2.2 X—射线衍射法
2.2.1 原理 X一射线衍射法分为单晶X一射线分析(single crystal x—ray diffraction，
SCXRD)和粉末X一射线分析(powder X—ray diffraction，PXRD)。其原理是当单色X射线照射样品时，由不同晶面(hkl)产生的衍射线在全空间构成一幅衍射图谱，采用晶面间距dhkl (?)或掠射角θ ( °)及衍射峰强度来定量表示衍射图谱。不同的化合物或同一化合物的不同晶型均具有特征的衍射图谱【6】。加有升温附
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件的变温粉末衍射仪(variable temperature powder X—ray diffraction，VT—PXRD)可以很方便地研究温度变化对晶型的影响。
2.2.2 应用 SCXRD主要用于多晶型的结构确证，是国际上公认确证多晶型结构
的最可靠的方法。只要获得适合x一射线衍射实验使用的最小尺度在0.1～0.01 mm的一颗单晶体，就可以进行单晶测试，独立完成所需化合物的全部结构测定工作而一般不再需要借助其他谱学(NMR、MS等)信息【7】。PXRD常用于多晶型的结构确证、热力学稳定性以及其他定性定量研究。PXRD不必制备单晶，而且快速、方便、样品可回收，是研究药物多晶型最常用的方法之一。（1）结构确证。随着计算机技术的发展，利用相关软件和PXRD数据可以准确推算出药物的晶胞参数而不必制备单晶。(2)热力学稳定性研究。Goeff 等
【8】
利用VT—
PXRD技术发现磺胺甲基嘧啶晶型多晶型Ⅱ在从25 ℃升到200 ℃时其PXRD图谱由Ⅱ型的特征谱线转变为I型的特征谱线，而温度降回25 ℃后，图谱仍然是I型的特征谱线，这为确定稳定型和亚稳型晶型，研究2个晶型的转变类型(可逆变型和不可逆变型)以及转化速率提供了重要的证据。(3)定性研究。当样品有标准图谱时，就可以将实测的图谱和标准图谱对比，以确定样品的晶型；当样品为创新药物缺乏标准图谱时，就需要利用单晶衍射数据模拟出理论粉末衍射图，然后再与实测的粉末衍射图谱进行比对，以确定样品晶型的唯一性。(4)定量研究。用PXRD图谱中某些特定峰的峰面积和峰高可以进行定量分析。
2.3 显微镜法
2.3.1 原理 热台显微镜是在一般光学显微镜的基础上加装了热台。偏光显微镜除
含有一般光学显微镜的结构外，还装2个偏光零件(起偏镜和分析镜)。其通过测定样品有无晶体的双折射(birefringence)来分辨药物晶体和非晶体结构。扫描隧道显微镜(STM)基本原理利用是量子隧道效应观察物质表面上的单个原子及其排列状态从而直接观测晶体和原子结构、晶面缺陷等，但目前未见其在多晶型方面的报道。扫描电镜(SEM)不同于STM，是电子显微镜的一种，利用电子枪
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发射出的电子束通过电磁透镜形成极细的电子“探针”，在样品表面“扫描”成像。
2.3.2 应用 热台显微镜能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动
态过程，是简便有力的工具。偏光显微镜可用来研究晶体的光学性质，鉴别药物结晶。SEM是现在常用的研究药物多晶型的手段。
2.4 热分析法
2.4.1 原理 目前常用的热分析方法包括差示扫描量热法(differential scanning
calorimeter，DSC)和热重分析(thermo gravimetric analysis，TGA)。DSC是在程序控温下，测量物质与参比物之间的能量差随温度变化的一种技术。TGA是在程序控温下，测量物质的质量随温度或时间变化的一种技术。
2.4.2 应用 热分析法样品用量少、快速、方便、灵敏、重现性好，是多晶型研究
中的常规方法。DSC可以用于热力学稳定性、确定晶型和定量研究。(1)热力学稳定性研究。DSC一般是辅助其他分析方法来确定晶型的转换。(2)确定晶型。不同晶型在升温(或冷却)过程中的吸、放热峰通常会有差异，从而可根据曲线的不同来确定不同的晶型。(3)定量研究。林克江等【9】 建立了控制那格列奈B型晶体限度的DSC法。该方法用纯H型和纯B型晶体测定△HH和△HB，再以一系列已知组分浓度(B型+H型)的多晶型体系制备工作曲线，可用内插法求算未知的混合晶体的晶体组分。TGA图谱可表明样品中是否有脱溶剂化、升华、蒸发、分解等变化。根据失重的百分比还可以确定溶剂化物分子中溶剂的质量分数以及晶型的分解温度。
2.5 固态核磁共振法
2.5.1 原理 固态核磁共振是研究固态药物的新方法。其原理是不同晶型或同一晶
胞内不同构型分子的同一原子核因局部的化学环境不同，从而在NMR图谱中处于不同的位置。
2.5.2 应用 固体核磁共振技术常分析的原子包括C、P、N、Mg和Na。
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SSNMR可用于多晶型的结构确证和定性定量研究：(1)结构确证。Goeff等根据磺胺甲基噻唑多晶型I的SSNMR图谱中C1、C3和C5裂分为多重峰得出其晶胞内
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至少存在2种结晶学上不等价分子的结论。(2)定量研究。Thomas等
【10】
利用 13C
CPMAS NMR对甜味剂Neotame进行研究，建立了测定其3种多晶型和无定型混合物的方法；并发现以前作为结晶标准的对照品实际是含有无定型的化合物。
2.6 其他分析方法
膨胀法、磁性异向法、溶解度法、密度法、折射率法等的原理都是根据晶型结构的不同所产生的物理性质差别而提出的。随着科技的进步，更快、更准确的分析方法将会被开发应用。 3 药物多晶型现象的多方面影响
【11】
3.1 药物多晶型现象对药物性状的影响
药品的性状不仅仅是药物外观的直观描述，与药物的内在性质也有关系。如对粉末和结晶性粉末的描述，有的药物直观为晶体，但在偏光显微镜下并不呈现双折射现象，也不生成相消干涉(灭点)和相长干涉；有的药物直观为粉末，而在偏光显微镜下却呈现双折射现象和消光位。因此，在对性状进行描述时，不能仅从外观进行判断，需要对药物的结晶性进行检查。
3.2 药物多晶型现象对药物稳定性的影响
药物的晶型受环境因素影响(如温度、湿度、放置时间等)可以相互转变，如果晶格遭到破坏，晶型就会发生改变，从而改变药物本身的稳定性。另外，药物的不同晶型之间是可以转换的，随着晶型的转换，稳定性也会发生变化。如结晶水的失去会导致晶型的变化，头孢拉定二水结晶是一种引湿性小、化学稳定性好的结晶，其理论含水量为9.34 ％，但当经过某种方式处理，其含水量降为8.35％时，稳定性显著降低。因此，对于存在不同晶型的药物，在稳定性考察中增加对晶型的研究显得比较重要。
3.3 药物多晶型现象对药物生物利用度的影响
生物利用度是活性成分(药物或代谢物)进入体循环的分量和速度,从而得以使活性成分进入作用部位。固体药物由于多晶型自由能之间差异以及分子间作用力不同，导致样品的溶解度有差异，可造成药物生物利用度不同，从而影响
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