张锋：如何在34岁跻身于世界顶尖生物学家？
2015-11-19知识分子
张锋在麻省剑桥博德研究所 KATHERINE TAYLOR/STAT
撰文 | SHARON BEGLEY 翻译 | 王承志 校译 | 陈晓雪 陶梦萦
豉汁蒸凤爪端上桌后，一个小女孩顽皮地用筷子哒哒地敲打着餐桌。一位穿着Polo衫和牛仔裤的男士，正在和自己的小女儿、妻子和母亲享用着广式点心。在波士顿唐人街这个喧闹的餐厅，没人会多瞄一眼这位男青年。
没人能猜到，34岁的张锋会是这一代人中公认的最具转化能力的生物学家，在不久的将来可能会在两个领域角逐诺贝尔奖；或者说，他的发现可能最终能治疗一些对人类健康最具威胁性的疾病，从自闭症、精神分裂到癌症和失明等病症。或者说，他开发的一种遗传学工具可能将人类带入定制婴儿的乌托邦时代，引起世界轰动。
在那一刻，张锋只是一个年轻的父亲、丈夫和儿子，吃力地向家人和记者解释他为什么常常凌晨1点、2点甚至3点才从实验室回家。
这是很重要的工作，他告诉记者。他邀请记者一起吃早午餐。他说他享受在其中，他希望能完成他的工作，这样能对得起导师对他的投资，他......
“秋叶”，他的母亲周淑君（音）插嘴说。
11岁时，张锋随母亲离开中国来到美国爱荷华州得梅因市（Des Moines）定居。几年之后，张锋读了高中，在一个研究基因治疗的实验室实习，常常回家很晚，母亲常常需要在车子里等好几个小时。一个秋天的傍晚，夜幕逐渐降临，驱车回家的途中，他们看到落叶纷扬飘零的一幕。母子俩感到震惊，叶子居然在短短几个月的时间内就会死去或处于垂死的边缘。他们聊到一个人的时间是多么有限，母亲回忆道，一个生命是多么容易就了无痕迹地从这个世界消失。“尽我所能，有所作为，对我来说似乎很重要”，张锋说。
对科学界的任何人而言，他都已经做到了。
今年夏天，STAT开始持续关注张锋，跟随他参加听众多到水泄不通的讲座，采访他的导师和实验室成员，并与他进行数小时的交谈，深入了解他生活中很多不为公众所知的细节。（在这几个月的接触中，）张锋的形象逐渐变得清晰起来：他是一位眼光犀利却很温和的科学家，一个拥有雄心壮志的移民者，在这块接纳他的土地上希望攀登最高峰的奋斗者，以及对自己所在领域发展缓慢而急不可耐的研究者。
同事注意到张锋在很多方面都有很强的能力，例如，他能提早发现哪些是有前景的想法，煽动实验室低年级的成员发挥创造力，有些课题似乎会很快取得成功，却只是一些常规的进展，张锋会抵制住这些课题的诱惑，而去选择做有风险的课题。每当实验室成员提出一个方案，张锋会问道：这是个“小把戏”，看似聪明但却无关紧要，还是一个真正的创新？
在遗传学和神经科学领域，张锋对两种革命性技术的发展做出了重要贡献。当他还是研究生时，他是光遗传学研究团队里的关键成员之一。这一团队开发出了利用光激活大脑神经元的技术，使科学家搞清哪些神经回路控制了哪些行为，并寻找到精神分裂症和双相情感障碍等精神疾病产生的根源。仅仅几年之后，张锋做出了另一项让他跻身于世界顶尖生物学家的工作：如何快速、简便且有效地编辑植物和动物、包括人类在内的的基因组。
一些实验室已经使用这一工具，用于改造人的免疫细胞从而使其不被艾滋病毒感染；治疗老鼠的肌肉萎缩症、白内障和遗传性肝脏疾病；提高水稻，西红柿，柑橘，烟草和小麦等农作物的产量。但是它也可能被用于改造人类的卵细胞、精子和胚胎的基因，父母可以选择婴儿个性、运动能力、外貌等方面的特征，就像定制一台雷克萨斯汽车一样，这将十分可怕。
这一被称为CRISPR-Cas9的技术出现后，三家（生物技术）公司迅速创立，吸引到数亿美元的风投资金，由此开启了分子生物学的一个新时代。
“（这项技术）改变了我们做科学的方式” ，麻省理工学院的生物学家菲利普·夏普（Phillip Sharp）评论道，他是1993年诺贝尔生理学或医学奖得主。
这项基因编辑工具非常强大，对环境和人类将会有巨大的影响，世界各地的科学组织将于下个月（12月）召开一个全球论坛，起草一份“负责任”地使用该技术的指南。
张锋是麻省剑桥博德研究所（Broad Institute）最年轻的实验室主任。博德研究所是一个高水平的基因组学研究中心，隶属于麻省理工学院和哈佛大学。张锋是该机构八位核心成员之一。他的许多博士后和研究生都比他还年长。他总是带着微笑，经常脚步轻快地走进所长埃里·克兰德（Eric Lander）办公室，展示他最新的“炫酷”数据。
在CRISPR技术发展过程中，张锋的贡献究竟有多大还是一场激烈的专利争夺战的焦点，如果张锋和博德研究所胜出，他会成为麻省理工学院最富有的科学家或企业家之一。这是张锋在爱荷华州的童年时期从没有想象过的未
来。刚从中国来到美国，他的母亲起初靠干一些粗活，比如在一个汽车旅馆做保洁来养家糊口——尽管她是一位计算机工程师。张锋的父亲是中国某科技大学的一位行政人员，有几年的时间并没有和他们一起在美国生活。
感谢一个最平凡的经历，因为一场电影，张锋的人生从此开始改变。
生命可能被编程
在得梅因，中学的生物课还停留在解剖泡在福尔马林里的青蛙的阶段。而张锋却幸运地参加了一个分子生物学的“周六提高计划”。那里的指导老师很聪明，他们发现，让一群孩子全心投入的一个明智选择就是给他们看电影《侏罗纪公园》。
“我的父母都是搞计算机科学的，所以我对编程一直很感兴趣。”张锋回忆说。这部1993年的电影，讲述了狂妄自大的研究人员将恐龙与青蛙的DNA混合，将已经灭绝的爬行动物带到现实中，“让我明白生物学也可以是一个可编程的系统”。
一颗种子就此在张锋的心里种下。他意识到，一个有机体的遗传指令可以被改写，由此改变它的特性，就像父母编写计算机代码一样。
1995年，张锋得到了第一个对活体生物DNA进行编程的机会，他那时是西奥多·罗斯福高中（Theodore Roosevelt High School）二年级的学生。学校当时有一个“天才学生项目”，负责老师问张锋是否愿意课后去学校附近的卫理公会医院一个基因治疗实验室当志愿者。“我说，这太棒了！” 张锋回忆说。虽然那时他关于现代生物学的知识几乎“为零”，但实验室主任约翰?利维（John Levy）博士并不介意他是个“小白”。
每天下午，利维博士会坐在他的休息室，一边喝茶一边在白板上板书，解释有关分子生物学的一些概念。张锋很快就学会了关键技术，并在他的热身项目中取得成功：使用病毒将水母中的绿色荧光蛋白基因移动到人的黑色素瘤细胞中，而绿色荧光蛋白是可以在黑暗中发出荧光的。
这虽然不是复活恐龙，但张锋已经编辑一个物种的细胞，使其能够表达另外一个物种的基因，细胞中散发出的奇异的绿色荧光就是明证。“它们亮了！”即使在20年后，张锋还记得当时激动的心情。
这一年剩下的时间里，张锋研究荧光蛋白能否保护DNA免受紫外辐射的伤害，这种荧光蛋白能够吸收可能致癌的紫外辐射。他发现荧光蛋白可以做到，这一实验成为张锋参加爱荷华州科学展览的项目，吸引了很多“像我这样的孩子”，张锋回忆道，“我们都是怪才（geeky）”。
高三那年，张锋在利维的指导下使用病毒做了另外一个遗传学项目，这个项目让他于2000年获得英特尔科学天才奖（ Intel Science Talent Search ）三等奖，并获得5万美元的奖学金。
“这个项目让我滋生了治疗艾滋病的宏大想法。” 张锋说。这不是一个高中学生能够做到的事情，而且一个高中生也没有条件去推进荧光蛋白的工作，试验阻止紫外光能否预防黑色素瘤。但他在这个过程中学习到了宝贵的一课：有趣的科学发现往往得不出什么结果。
在拿到全奖进入哈佛大学后，张锋主修化学和物理学，还在庄小威的实验室进行流感病毒研究。其研究成果在2004年发表在顶级科学期刊，描述了流感病毒是如何进入细胞的。而这项发现的关键点便是张锋最早在爱荷华接触的水母荧光蛋白。
在实验室，张锋就有点像茱莉亚·查德（译者注：Julia Child，美国著名厨师，畅销食谱作家，并主持厨艺电视节目），总能创作出奇妙的东西，但也常常出现把火鸡掉到地板上的实验室版本（译者注：茱莉亚·查德曾在一次电视直播厨艺节目中不慎将一只火鸡掉到地板上）。有一次，做有机化学实验，他忘了把酸加入热反应是一大禁忌，结果“所有东西变成泡沫然后在化学安全柜里炸开”，张锋回忆说。他和实验室的搭档仓皇而逃。
另一件事对张锋有着更为持久的影响。他有一位好友曾患上严重的抑郁症，张锋花了很长时间帮助他，确保他不会自杀。然而，这位朋友深陷抑郁深渊，最后不得不从哈佛大学休学一年。张锋深受触动，并决定献身科学以研究更好的疗法治疗精神疾病。
爱因斯坦以一年内发表五篇划时代的论文闻名于世，而张锋也即将踏上几乎同样的高产之路。2004年6月从哈佛大学毕业后，张锋到斯坦福大学读研究生，加入了正在崛起的年轻的神经生物学教授卡尔·戴瑟罗特（Karl Deisseroth）的实验室。他们两人和另一位研究生爱德·博登（Ed Boyden）共同发明了光遗传学：他们让感光蛋白进入神经元，通过光激活特定的神经回路。张锋的贡献是开发了一套系统，即使用病毒作为载体将外源基因导入神经元，从而让基因表达生成感光蛋白。
2007年，在接受某记者采访前，戴瑟罗特让张锋在实验老鼠的运动皮层神经元导入感光蛋白。果然，光激活了神经元并让老鼠转圈行走（视频链接https://www.youtube.com/watch?v=88TVQZUfYGw）。今天，光遗传学被认为是神经科学领域的一项重大成就，全世界研究人员都使用它来定位多种疾病的神经回路，包括精神分裂症，抑郁症或自闭症。
拿到博士学位以后，张锋“开始思考怎样才能轻松将基因插入到动物细胞中”，和在光遗传学中运用的方法一样，但是适用于任何动物和任何基因。2009年，他拿到了哈佛大学独立研究员（Harvard’s Society of Fellows）职位（译者注：哈佛大学设立的一种类似于博士后但完全独立做科研的职位，每年只招收10个人并资助其3年的研
究）。这个声望颇高的职位是为那些“有异乎寻常的独立性和创造性”的人而设立，博德研究所神经生物学家、哈佛大学前教务长史蒂芬·海曼（Steven Hyman）说：“张锋二者兼有”。
但这个职位并不提供实验室，所以张锋恳求借用哈佛资历更老的科学家实验室一隅。他的研究始于当时前沿的基因编辑技术：带有“锌指”结构的蛋白能识别特定的DNA序列并切断它。细胞能天然地修复这样的剪切，而且如果此时有外源DNA被导入细胞，细胞还能并入这段DNA。问题是，锌指“极其难以操作”，张锋说。
科学家在2009年还开发了另一种基因编辑技术，称为TALEs。但是和锌指一样，TALEs也非常难以操作。张锋回忆说，“我教授了学生如何建立TALEs，但他们要三个月才能掌握这一技术”。他作为主要作者发表了一项和TALEs相关研究，他们开创的TALEs技术能自动靶向人和鼠细胞中的特定DNA序列并激活或关闭特定基因。但是他并不满意：“我觉得还有更好的方式来进行基因编辑”，他说。
张锋的独立研究员职位很快就要到期，他需要找一份工作。麻省理工学院麦戈文脑研究所的所长、神经科学家罗伯特·戴西蒙（Robert Desimone）曾听到张锋的导师戴瑟罗特称赞其为“令人震惊的大人物”。对于像科研这样的协作性工作，一篇论文有十几个作者是很常见的。“你总是在想谁做了哪部分”，戴西蒙说。麦戈文研究所问了一圈，最终确定“张锋在光遗传学的科研工作中发挥了关键作用”。戴西蒙又补充说：“在这样一个职业阶段，张峰发表的论文称得上是神经科学史上最强的发表记录”。张锋被麻省理工和博德研究所同时录取。
2011年2月，在博德顾问委员会的一次会议上，一位访问学者报告了他关于细菌基因组里一种被称为CRISPR的免疫系统的研究。“当时我坐在屋子的后面，正有些走神”，张锋回忆说，但是这个奇怪的名字立刻激发了他的好奇心。
“我完全不知道CRISPR是什么，但我用Google对它进行了搜索，实在是非常兴奋。幸运的是，这个领域开始的时间不长，要读的文献并不多。”几天之后，在迈阿密参加一次学术会议时，他大部分时间都待在宾馆阅读关于CRISPR的论文。
他了解到CRISPR全名为“规律成簇的间隔短回文重复序列”，是微生物学家从细菌中发现的。CRISPR在细菌中的作用是抵御病毒入侵。CRISPR系统同时拥有“搜索”和“摧毁”两种机制：使用遗传物质RNA寻找特定序列的DNA，同时使用一种称为Cas9的酶来切开DNA。CRISPR可以抵御侵染乳酸杆菌的病毒，而这种病毒侵染后会使酸奶变味，张锋说，“当时这个领域关注的是使用CRISPR生产更好的酸奶”。
张锋却有着更为宏大的目标。“我们能让它在人类细胞中工作吗？”他发邮件给他的研究生丛乐，“这可能会是个大项目”。
这确实是一个大胆的目标。继续研究TALEs，这是一个更加成熟的技术，当然会更加安全，丛乐后来回忆说，但“我们决定试一下CRISPR，它值得冒险”。