第5期马 芳，等：肿瘤，一个发育生物学问题435
2 肿瘤的胚胎源性
自Lobstein和 Recamier提出肿瘤的胚胎性起源概念以来，早期胚胎细胞与恶性肿瘤细胞生物学的相似性及比较性研究日益受到了人们的关注[17]。许多研究结果表明，许多肿瘤相关基因对细胞正常发育、分化有一定影响。恶性肿瘤中一些控制正常分化的基因被破坏[18]，和分化有关的主要调控基因，即一类强有力的、发出信号并不可逆地决定分化方向的基因的突变都涉及了恶性肿瘤。大量的实验资料也表明，肿瘤是胚胎性基因产物的表现，或者是人体中“癌基因”的激活与大量表达的结果。
1997年，第一例体细胞克隆羊“Dolly”的诞生无可辩驳的证实了高度分化的体细胞在发育潜能上与受精卵相同。而肿瘤细胞是来自于体细胞的，它的发育潜能同样成了发育生物学家和肿瘤学家讨论的问题。
2.1 胚胎与肿瘤的相似性 胚胎和肿瘤在许多方面有着惊人的相似之处。肿瘤细胞与受精卵在一定条件下具有互变性。肿瘤细胞也可像受精卵一样发育形成胚胎。Mckinnell将疱疹病毒诱发的豹蛙肾癌(Lucke氏肾癌)的细胞核移植到去核的受精卵后，得到了发育成正常的蝌蚪。在人类的畸胎瘤中，也可以看到某些瘤细胞分化后发育形成的胚胎样小体(embryoid bodies)，可见癌细胞可以发育成为类似胚胎的组织。反之，把动物受精卵移植到睾丸内则可形成畸胎瘤。
肿瘤细胞的侵袭与原始生殖细胞的迁移有着很多类似的细胞行为，有人推测它们的机制可能相同。侵袭转移是恶性肿瘤细胞最具特征的生物学行为[19]，它与胚胎植入的生命过程极为相似。胚胎的植入是在激素-细胞因子-免疫-基因等复杂网络调控下的一个精确的、有严格时空性的生理行为，(pseudo-malignancy)的囊胚滋养层细胞浸润容受期的子宫内膜是胚胎发育的必需过程；而侵袭是恶性肿瘤特征性的生物学行为，是一种时空调节失控的病理生命现象，是恶性肿瘤造成健康和生命威胁的主要原因。
不少的实验研究表明，肿瘤细胞有胚胎性基因的表达[20]，肿瘤的形成是胚胎性基因重现和大量表达的结果。肿瘤与人胚胎在抗原、酶、激素合成上具有相似性，在胚胎早期发育过程中开始产生的各种激素，如人类绒毛膜促性腺激素(HCG)、促甲状腺激素(TSH)等。肿瘤细胞与胚胎细胞在膜性质
上也存在较大的相似性。
基因组在早期的前囊胚期中首先经历了去甲基化过程[21]，大约在植入期通过一个重新甲基化高峰而受到调节，重新甲基化使大部分CpG岛甲基化。在以后的发育阶段，组织特异性基因通过选择性去甲基化形成特异的细胞表达类型。癌基因的低甲基化与抑癌基因高甲基化也可能与肿瘤发生有关[22]。
癌细胞的代谢与某些胚胎细胞相似。因此，肿瘤细胞中酶的活性和同工酶的谱型都向胚胎时期偏倚。众所周知，凡能影响细胞正常分化和发育的因素，即致畸因素，往往也能影响早期胚胎的正常发育，如射线、化学致癌物、病毒、营养缺乏等是常见的致癌因素，同时也是致畸因素。越来越多的研究表明，对生殖细胞以及早期胚胎具有特异性作用的抗生育药物，大多数也有不同程度的抗肿瘤作用。
Stojanov等研究证实，血小板激活因子(PAF)、胰岛素生长因子-I(IGF-I)、白细胞介素-1(IL-1)、巨噬细胞/单核细胞移动抑制因子(MIF)等细胞因子及其相关受体，以及SP1、TATA box结合蛋白(TBP)、eIF-1A、NF-κB等转录因子，在早期胚胎特定阶段呈显著的时空表达特征，以保证早期胚胎高速有序的增殖而不发展为肿瘤[23~26]。
肿瘤细胞与胚胎细胞具有相同的全部基因组，它是机体网络调控失调而基因时空表达错误的结果。胚胎和肿瘤两者的交叉、融合性研究，将为阐释胚胎发育和恶性肿瘤细胞生物学行为的内在调控机制找到突破口。
2.2 胚胎发育与肿瘤形成相互作用的研究 胚胎发育与肿瘤形成相互作用的研究主要集中在小鼠早期胚胎和肿瘤的研究。Brinster[27]将2~4个CBAT6T6骨髓瘤细胞和129/SvS畸胎瘤细胞注射入另一Swiss小鼠来源的囊胚腔后，观察到被注射入骨髓瘤细胞和畸胎瘤细胞的胚胎都产生了正常的嵌合体子代。这不仅再次雄辩地证明了“肿瘤细胞并非永远都是肿瘤细胞”的理论，而且为人们认识生命现象和肿瘤展示了新的视野，为我们对胚胎发育和肿瘤的研究开辟了新的空间。这个实验提示了移植于囊胚的肿瘤细胞被其接纳并影响、参与了胚胎的发育。Papaioannou等[28]陆续证实了这一实验。进一步的实验证实，只有囊胚腔对肿瘤起调控作用，滋养层外周间隙没有这种作用，甚至可能增加某些肿瘤的恶
“假恶性”