研究进展
而导致胰岛１３细胞功能衰竭。Ｙｅ等ｆ７Ｊ在高糖环境下培
养胰岛１３细胞发现，高糖可增加ＰＡＲＰ活性，降低胰岛素基凶的表达，同时降低胰岛１３细胞转录冈子ＭａｆＡ的表达及与胰岛素启动子的结合活性，而应用ＰＡＲＰ抑制剂炯酰胺可以恢复胰岛素、ＭａｆＡ基凶的表达，提高ＭａｆＡ与胰岛素启动子的结合活性。Ｐｉｎｚｏｎ等１８Ｊ的实验研究证明，在１型糖尿病巾，高糖诱发的氧化应激导致大量ＤＮＡ损伤，过度激活ＰＡＲＰ，使胰岛Ｂ细胞能量耗竭，导致细胞坏死。采用ＰＡＲＰ抑制剂烟酰胺可降低ｌ型糖尿病的发生率，提示ＰＡＲＰ抑制剂对胰岛细胞具有一定的保护作用。
３
３．３
ＰＡＲＰ与梗死后心肌重构心肌梗死后左室重构
最终引起心力衰竭，导致死亡。心肌重构与细胞内信号改变有关，包括Ａｋｔ导致的糖原合成酶激酶一３Ｂ（ＧＳＫ一３１３）磷酸化、ＰＫＣ、蛋白激酶Ａ等。这些通路和丝裂原活化激酶（ＭＡＰＫ）的改变均可以导致心肌肥大重构１１３１。ＰＡＲＰ抑制剂可以显著缓解梗死后心力衰竭进展
以及心肌肥厚及问质纤维化，保留完整的线粒体呼吸复合体。此外，ＰＡＲＰ抑制剂还能抑制ＰＫＣ磷酸化的增加，
从而控制ＧＳＫ一３Ｂ的激活Ｉ’４１。部分动物实验研究证明，ＰＡＲＰ抑制剂呵以通过调节磷酸化、Ａｋｔ及ＭＡＰＫ的激活而保护氧化应激状态下的细胞１１５Ｉ。
ＰＡＲＰ与糖尿病、冠心病的相关性
ＰＡＲＰ与冠心病４
冠心病的发病机制存在多种学说，目前较为认可的是内皮损伤炎症学说。大量研究证实，ＰＡＲＰ是冠心病
发生、发展的重要冈素。
３．１
糖尿病是冠心病的高危因素，而冠心病亦是糖尿病
大血管并发症之一，尽管两者的相关机制不甚明确，但脂质代谢异常、炎症、内皮损伤等都与其发病存在一定关系，而ＰＡＲＰ或许就是众多病冈的联系点。糖尿病慢性高ＩＩ『Ｌ糖可损害冠状动脉血管内皮功能，增加血管收缩
ＰＡＲＰ活化与免疫炎症系统激活大量研究证实，
炎症在动脉粥样硬化的形成、演变及破裂过程中起着至关承要的作用，可能是造成斑块不稳定或破裂的重要冈素Ｈｊ有研究显示，与正常对照组及稳定捌心绞痛组相比，急性一Ｃ，ＨＪｌ，梗夕Ｅ组患者外周血单核细胞（ＭＮＣ）中
和血栓形成¨６１。同样，由高血糖导致的ＲＯＳ过量产生而激活的ＰＡＲＰ，不但参与了糖尿病及其慢性并发症的发
生、发展，而且与血管内皮功能、炎症、心肌细胞的重构
ＰＡＲＰ一１活性硅著升高，血浆中ＴＮＦ—Ｏｔ、ＩＬ一１０水平也显著升高；急性心肌梗死组患者外周血循环ＭＮＣ中
ＰＡＲＰ一１的活性与血浆ＴＮＦ一０【、ＩＬ一１０的水平呈正相关［１０ｌ，提示抑制ＰＡＲＰ一１的活性有町能减轻急性一Ｃ，ＨＪＬ梗夕匕后炎症反应造成的心肌细胞和心脏功能的损伤。ＰＡＲＰ—ｌ可通过与多种炎性细胞冈子的转录阏子相互
和死亡均密切相关。Ｘｉａｏ等１’７研究发现，在体内心肌缺
血再灌注模型中，糖尿病大鼠的心肌梗死范围、心肌收
缩功能减少的程度以及死亡率均明显高于非糖尿病大
鼠，而ＰＡＲＰ抑制剂（ＩＮＯ一１００１）存糖尿病和非糖尿病
大鼠中均能显著减少心肌梗死范围、增强心肌收缩功能，而且ＰＡＲＰ抑制剂对糖尿病大鼠的心肌梗死死亡率的减少作用明显强于非糖尿病大鼠。５相关治疗药物
由于糖尿病患者的氧化应激和ＤＮＡ不稳定性均早于血管病变，而ＰＡＲＰ的过度激活是氧化应激的标志及糖尿病并发症的起点，因此针对ＰＡＲＰ的治疗可防治糖尿病冠心病的发生、发展。
５．１
作用而调控多种细胞因子及黏附分子的表达，活化
ＰＡＲＰ一１能增加神经胶质细胞中炎性细胞凶子如ＴＮＦ—ｄ和一氧化氮合酶的表达Ｉ¨Ｉ，而增多的炎性细胞
因子又进一步诱导单核细胞产牛更多的ＲＯＳ，持续不
断的激活ＰＡＲＰ一１，从而形成级联放大反应。
３．２
ＰＡＲＰ与心肌缺血再灌注ＰＡＲＰ在心肌细胞缺
血再灌注损伤中发挥着重要作用。一项Ｘ寸Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ心脏灌注系统的研究显示，心肌缺血损伤可引起磷酸肌酸和ＡＴＰ的迅速下降及尢机磷酸盐的迅速升高，而ＰＡＲＰ抑制剂可以促进缺ｍ再灌注心脏的磷酸肌酸、ＡＴＰ、ｐＨ值的修复以及无机磷酸盐的再利用，同时可以减少由于脂质过氧化、氧化物蓄积和蛋白质氧化等导致的心肌氧化损伤１１２Ｉ。此外该研究还发现，ＰＡＲＰ抑制剂能显著促进
ＰＡＲＰ抑制ＰＡＲＰ抑制剂包括烟酰胺、３－ＡＢ、
ＰＪ３４等，而糖尿病及冠心病的相关用药研究仍处于动物试验阶段。Ｓｕｇａｗａｒａ等Ｉ，ｓ１发现，ＰＪ３４可以减少白细胞在视网膜微Ｉ缸管的聚集以及内皮细胞的死亡，从而抑制糖尿病视网膜病变的发展；而且还能硅著增强心肌功能，这种保护作用甚至在停用ＰＡＲＰ抑制剂后几周仍持
高能磷酸盐中间产物的恢复，缺血末期ＰＡＲＰ抑制剂组
ｐＨ值下降幅度较Ｘ，ｆ只ｄ组小，而再灌注１５ｍｉｎ后恢复屁著。
续存在１１９１。Ｘｉａｏ等【驯研究发现，ＰＡＲＰ抑制剂（ＩＮＯ一
１００１）能显著减少糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤后梗死范围，并观察到ＩＮＯ一１００１能抑制梗死区凋亡诱导因
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