叶酸受体介导的抗肿瘤药物研究进展
赵 杰等: 叶酸受体介导的抗肿瘤药物研究进展
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图4 叶酸-丝裂霉素缀合物的结构
图5 叶酸-喜树碱缀合物的结构
叶酸受体呈阳性的肿瘤细胞IC50为5～10 nmol·L 1。 结果表明分子中可断裂的键越多、Spacer亲水性越好，抗肿瘤活性就越好。 3.2 叶酸-喜树碱缀合物
Henne等[14]设计合成了叶酸-喜树碱的缀合物 (4),分子中含有亲水性的肽链Spacer和可断裂的二硫键（图5）。生物活性测试表明，化合物4对有叶酸受体表达的细胞有很高的亲和力，而且对KB细胞抑制效果显著，IC50为10 nmol·L 1。若同时加入过量的叶酸，其抑制活性明显降低，说明此前药是由叶酸受体介导进入肿瘤细胞的。
3.3 叶酸-去乙酰基长春碱单酰肼 (desacetyl-vin- blastine monohydrazide, DAVLBH) 缀合物
Leamon等[7]设计并合成了叶酸-去乙酰基长春碱单酰肼 (desacetyl-vinblastine monohydrazide, DAVLBH)
的缀合物EC140 (5) (图6)，含有由亲水肽链构成的Spacer和对pH敏感的酰肼键。体外活性测试结果表明，EC140对叶酸受体呈阳性的细胞株有选择性和剂量依赖效应。体内活性测试结果表明它对同种移植和异种移植的肿瘤细胞都有活性。EC140将被考虑用于临床研究。
为了比较二硫键和酰肼键对活性的影响，Vlahov等[15, 16]又设计合成了叶酸-去乙酰基长春碱单酰肼(desacetyl-vinblastine monohydrazide, DAVLBH) 缀合物EC145 (6) (图6), 其分子中含有二硫键。体外活性测试结果表明, EC145对于叶酸受体呈阳性的细胞株有选择性和剂量依赖效应。体内活性测试结果表明它对同种移植和异种移植的肿瘤细胞都有活性。与EC140比较, EC145有更好的抑制活性和耐受力, 说明二硫键比酰腙键对活性更有利, EC145已进入Ⅰ期临床试验。