叶酸受体介导的抗肿瘤药物研究进展
· 112 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (2): 109 114
图6 叶酸-去乙酰基长春碱单酰肼缀合物的结构
图7 叶酸-长春碱、丝裂霉素缀合物的结构
3.4 叶酸-长春碱、丝裂霉素缀合物
为了进一步优化药物分子的结构，寻找抑制活性更强的缀合物，Leamon等[17, 18]又设计合成了叶酸连接两种药物的缀合物EC0225 (7) (图7)，其中丝裂霉素和长春碱都是先通过二硫键与亲水的肽链Spacer相连, 再与叶酸偶联。体外活性测试表明，它对叶酸受体呈阳性的肿瘤细胞有很强的抑制活性，并且有剂量依赖效应。其中对KB细胞的IC50为5 nmol·L 1, 而对叶酸受体呈阴性的肿瘤细胞4T1 (murine breast carcinoma) 没有活性，这说明它是叶酸受体介导进入肿瘤细胞的。EC0225已于2007年3月进入针对难治愈的实体瘤 (refractory solid tumors) 的Ⅰ期临床试验。 3.5 叶酸-埃坡霉素缀合物
Vite 等
[19]
3.6 叶酸-NCH-31缀合物
Suzuki等[20]设计合成了两种含有二硫键的组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylase, HDACs) 抑制剂(11，12) (图9)。这两种叶酸-NCH-31缀合物中都包括二硫键, 只是Spacer不同。活性测试结果表明, 化合物11对叶酸受体呈阳性的乳腺癌MCF-7细胞有强的生长抑制活性。
3.7 叶酸-四苯基卟啉缀合物
在癌症的光动力治疗 (photodynamic therapy, PDT) 中，四苯基卟啉作为局部光敏剂，在适当波长的光波照射下与细胞内氧分子作用，生成短暂存在的单态氧 (singlet oxygen)，从而诱导细胞凋亡。为了提高四苯基卟啉在细胞中的选择性，Schneider等[21]设计合成了两种叶酸-四苯基卟啉缀合物13和14 (图10)。在化合物13中，叶酸与药物通过碳链连接，而在化合物14中是由等长度的聚乙二醇链相连。活性测试表明这两种缀合物是通过叶酸受体介导进入细胞的，而且在对比实验中，两种缀合物的活性明显高
设计并合成了一系列叶酸-埃坡霉素
缀合物及其类似物, 其中化合物8、9和10 (图8)对肿瘤细胞的抑制活性显著，对KB细胞的EC50值分
别为50、68和75 nmol·L。
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