热熔挤出技术提高水飞蓟素溶出度的初步研究
！！！！！！！』！！！！！！！！！苎！兰塑！！壁；业！！！坐：！！！！：！！
Ｊ卜———士—１——＋——一
，｝、卜｛—叫ｒ—｝—１－
￥
加∞舳∞仰∞０
丛兰三三孑
０
２０
４０
６０
８０
１００
＋水飞蓟素＋物理混合物＋蒯体分散体＋挤出物
ｔ／ｍｉｎ
图３水飞蓟素、物理混合物、固体分散体和挤出物
在水中的累积溶出曲线（ｎ＝６）
讨
论
１热熔挤出技术原理
热熔挤出技术是通过单／双螺杆挤出机来实现的，操作时，将药物和辅料（速释制剂选用亲水性辅料）加入到一个逐段控温的机筒中，物料在螺杆的推进下前移，于一定的区段熔融或软化，熔体在剪切元件的作用下充分混合，均匀分散，最后以一定的压力和速度从机头模孔流出，形成挤出物（ｅｘｔｒｕｄａｔｅ），挤出物经冷却、切粒或粉碎后，再制成不同的剂型。整个过程在１～１０ｍｉｎ内完成，可连续生产，而且不使用有机溶剂，非常适宜于工业化推广。该技术不仅适用于提高难溶性药物的溶出度，而且在制备缓控释∞’７‘及透皮吸收制剂‘８’９。方面也有很好效果。
在制备挤出物时，需对药物和载体进行热稳定性考察，同时确定载体的熔点。机筒温度为分区控制，操作的主体温度即中间区段温度应设置在载体熔点之上，而加料区温度应较低，以利于物料顺利进入机筒，防止因部分物料的熔融而产生架桥现象，机头温度也不宜过高，便于物料的成型挤出。
由于机筒设有真空排气装置，物料在机筒内运动的过程中，所含的水份会被排气区除去，所以挤出物不需要干燥。２分散效果分析
由图２可见，物理混合物中药物吸热峰消失。其原因可能是：在ＤＳＣ操作中物理｝昆合物也经历了升温熔融的过程，当药物与载体在熔融态的混溶性较好，也即溶解度参数接近时¨”，即使不经搅拌，药物也会以一定程度分散于载体中，吸热峰随之减弱或消失。同时也看到，泊洛沙姆吸热峰在物理混合物中较大，在固体分散体和挤出物中变小，同时向低温区移动，挤出物中移动程度大于固体分散体，说明药物在载体中的分散程度依次为：挤出物＞固体分散体＞物理混合物。对比挤出物和固体分散体发现，载体在二者中的吸热峰面积分别为２５２．９０和
万
方数据中幽新药杂志２００５年第１４卷笫１１期
４５５．９１
１１１Ｊ．相蒡２０３．０１ｍ．１．可初步判断挤ｍ物中药
物的分散程度远大于熔融法制备的固体分散体，因此，挤出物可以看作是一种分散程度较高的固体分散体，这在溶出度实验中也得到了验证。３溶出结果评价
由累积溶出曲线可知，挤出物中药物溶出更为迅速，１０ｍｉｎ即完全溶出，随后又下降，这种现象文献中称之为“过饱和”（ｓｕｐｅｒ－ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）。２。。原因可能是载体的存在抑制了难溶性药物颗粒间的相互聚结，当载体完全溶于介质中时，溶出度最大，随后，药物由于失去骨架的支撑而重新聚集。但从本实验结果来看，这种聚集程度并不犬，药物在９０ｒａｉｎ的累积溶出度仍在９０％左右，而熔融法制备的固体分散体最大累积溶出量也仅为７３．２９％，两组数据之间存在着非常显著差异（Ｐ＜０．０１），说明熔融挤出法用于提高难溶性药物的溶出度，效果优于熔融法，这与该技术的工作原理有关。双螺杆热熔挤出法集固体输送、熔融、剪切混合、排气匀化、熔体输送５种单元操作于一体，由各区顺次完成，分工合理，协同作用，在筒体中同时进行分散性混合（ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅｍｉｘｉｎｇ）和分布性混合（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｖｅｍｉｘｉｎｇ），前者依靠强剪切作用加上机筒提供的热能，使物料的粒径从宏观层面下降到分子层面，后者使细化的粒子间彼此交换位置，均匀分散，实现物料体系的匀化，两种机制交替进行，使药物与载体达到了分子水平的混合，挤出物在多数情况下为固态溶液¨１。４技术的局限－眭
热熔挤出技术要求药物与辅料有一定的耐热性，同时需要耗用较多的能量，以使物料熔融和粒径减小。由于热熔挤出技术所用辅料多为高聚物，制剂研究人员正尝试通过加入增塑剂来降低高分子的熔点或玻璃化温度，进而降低操作温度；机械设计人员也在努力改进和优化螺杆元件的结构和组合，以减小能量的输入。另一个问题是热熔挤出技术要求的一次投料量相对较大，在螺杆式挤出机上每筛选一次处方，将用去几十至几百克药物，这对于贵重药品和新合成的化合物来说很不适用。Ｆｏｒｓｔｅｒ等。１０。用药物和载体的溶解度参数判断其混溶性，结合热台显微镜的直观分析，成功地由少量药物样品筛选出其最佳载体，该方法能否适用于更多的药物和载体，尚待进一步的研究。
致谢：科倍隆 科亚公司给予本实验大力支持和帮助。［作者简介］杨睿（１９８２一），男，硕士研究生？
［通讯作者］
唐星（１９６４一），男，博士生导师，现主要从事药
——
１
３０７——