问题十：有一原料药采用进口原料中间体，在国内完成最后一步的合成。据了解，目前FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步；欧盟要求至少有一步化学反应是在申报企业生产。我们这样做是否可行？
答：这个问题实质上是如何选择起始原料。起始原料的选择不仅仅是根据反应步骤的长短来选择，由于起始原料的质量对原料药的制备工艺有较大的影响，特别是起始原料结构较复杂，或合成路线较短时更会产生重要影响，一方面起始原料引入的杂质可能会参与后续反应形成一系列副反应杂质或直接残留在终产品中，进而影响终产品的质量；另一方面，外购起始原料的工艺与过程控制的不完善或变更都可能会影响到起始原料的质量。所以，对起始原料的质量进行控制是原料药质量控制体系的重要组成部分，药物的质量需要从源头考虑的充分体现。
起始原料的选择除应符合相关指导原则的要求外，还应符合以下原则： 1、应是原料药的重要结构组成片段。
2、原料药生产厂应对起始原料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。
3、起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。
4、起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始原料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。 作为原料药厂选择起始原料需要做的相关工作：
1、除了要按照上述原则选择起始原料外，原料药生产厂还应根据相关法规与指导原则的要求对起始原料供应商进行严格的供应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。
2、根据起始原料的工艺，对其工艺杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究。通过对药物的制备工艺深入分析，明确起始原料杂质水平对原料药制备工艺的影响情况，进而分析对终产品质量造成的影响，通过相关的验证工作，有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度，并需要对相关的方法进行方法学验证。
问题十一：某个药物，国外研究结果表明存在多晶型及晶型专利，如何对本品晶型进行相关研究。
答：对于仿制多晶型药物时，首先要保证与被仿药物的物质基础一致，晶型也应该和原研产品一致；如果该晶型存在知识产权问题，在进行开发时要对多晶型进行相关的研究，明确晶型的不一致会影响药物的哪些特性（生物学还是物理学特性），在此基础上选择合理的晶型。
问题十二：进口缓释制剂申请国外产地变更，是否需要做人体生物等效性试验？如果需要进行人体生物等效性试验，是否可参照FDA相关指导原则的要求，仅进行单剂量给药试验？
答：缓释制剂变更产地，由于可能对药品产生较显著的影响，需要在与变更前样品全面药学对比研究的基础上，进行人体生物等效性试验，以验证变更前后产品的生物等效性。若仅涉及产地的变更，制剂处方工艺未发生变更，则可参照FDA相关指导原则，仅进行单剂量给药的人体生物等效性试验。
问题十三：对于复方普通片改剂型为复方缓释片时，是否需要与复方普通片进行溶出曲线对比研究？若已有单方缓释片上市，是否需要与单方缓释片分别进行溶出曲线对比研究？ 答：作为改剂型品种研制复方缓释片，与其他改剂型品种的研发思路一样，首先应结合具体品种的特点，考虑改剂型的立题合理性问题，在立题有充分依据的前提下开展研发工作。研发工作中应与复方普通片进行溶出曲线对比研究，以考察和评价缓释片与普通片体外溶出行为的差异。若已有单方缓释片上市，还应与单方缓释片分别进行溶出曲线的对比研究，以考察和评价研制的复方缓释片与上市单方缓释片体外溶出的异同。
问题十四：某药物原研进口制剂为普通片，国内已有按改剂型注册的口腔崩解片获得批准，若仿制口腔崩解片，药学对比研究是与原研厂普通片对比还是与已上市的口腔崩解片进行对比？BE试验参比制剂应选择原研厂普通片还是已上市口腔崩解片？
答：仿制口腔崩解片，首先需要结合药物的临床应用特点，按照新法规关于改剂型品种的要求考虑口腔崩解片的剂型是否合理，在剂型合理的前提下开展研发工作。研发工作中药学研究可与原研厂普通片及上市口腔崩解片分别进行对比，与原研厂普通片重点进行杂质对比研究，与国产口腔崩解片重点进行溶出度对比研究。BE试验的参比制剂建议选择原研厂普通片，因为国产口腔崩解片虽然体外溶出可能与原研厂普通片不同，但其按改剂型上市时进行的BE试验结果应与原研厂普通片生物等效。仿制口腔崩解片进行BE试验，仍应选择原研厂普通片作为参比制剂，以避免误差传递及叠加因素对试验结果的影响。 另外，仿制其他按改剂型上市的制剂如分散片等，亦可参照该思路进行相关研究工作。
问题十五：进行一仿制普通片剂的开发，该片剂原研厂在国内批准进口的有10mg和20mg两种规格（二种规格原辅料是等比例增加的），但现在原研厂只有20mg规格产品在国内本地化生产并销售，10mg规格已不再进口。请问是否可以仿制10mg规格产品？由于原研厂10mg规格已不在国内上市，仿制10mg规格的产品能否用原研厂20mg规格产品作为药学研究对照药及BE试验参比制剂？ 答：关于是否可以仿制10mg规格产品，首先应当从临床应用角度评价确认规格合理性，若10mg规格为合理规格，则可以仿制。在规格合理的前提下，仿制10mg可以采用原研厂在国内上市的20mg规格产品作为药学研究的对照药及BE试验的参比制剂。
新药相关解答
问题一：目前主流的合成多肽质量标准中，均有氨基酸组成（氨基酸比值）这一检测项，合成多肽药学研究指导原则中也提到这个，我对此的理解是对合成多肽中氨基酸的组成是否正确的一种验证，那么，如果原料用质谱验证其序列（低分辨质谱），是否还需要再对氨基酸组成进行检测呢？
答：合成多肽结构确证研究通常需要进行氨基酸序列检查，重点证明接入的氨基酸顺序的正确性。
合成多肽质量标准中通常制订氨基酸组成（氨基酸比值）检查，不制订氨基酸序列检查。合成多肽质量研究需要对氨基酸组成检查方法学进行研究和验证。
问题二：在当前新药注册中是否可以使用浙大智达N2010色谱工作站？或者说是否推
荐使用此工作站？此工作站是否符合CDE发布的“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”政策要求？
答：CDE发布的“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”明确色谱数据工作站基本要求是：色谱数据工作站获得的色谱数据应当可靠、安全、完整、可溯源。所用色谱数据工作站经规范和系统验证，如能符合上述要求，在药品研究工作中均可以采用。 “药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”首先要求保证色谱数据的完整性和可靠性；其次，色谱数据工作站需建立信息安全管理体系。
实际药品研究工作中，注册申请人容易忽视该“管理要求”中对于色谱数据工作站建立信息安全管理体系的要求。与药品生产必须符合GMP要求相似，色谱数据工作站首先必须建立安全管理体系，才有可能保证色谱数据工作站获得的色谱数据可靠、安全、完整、可溯源，具体要求是：（1）色谱数据工作站应设系统管理员和信息安全管理负责人。色谱数据只允许经过授权的进入，并能追踪和记录数据的创建、修改和删除。（2）对于重要色谱数据的任何修改和删除必须获得授权，必须记录修改和删除的原因。重要色谱数据建议采用审计追踪模式记录全部修改和删除情况及原因，审计追踪信息是色谱数据的组成部分，应当和谱图数据及分析结果等一起归档储存。
对于不能保证色谱数据可靠、安全、完整、可溯源的色谱工作站，不应该在药品研发工作中使用。
问题三：我们有一个化3.2类新药已拿到贵中心下发的生产现场核查通知书，但是在开展相关准备工作时，发现其中一家原料供应商已停产，无法提供原料，我公司是否可以更换另外的一家原料供应商，并将相应的研究资料以补充资料的形式提交给贵中心，待贵中心批准后再进行生产现场检查，不知道这样做是否妥当？
答：对于使用已上市原料药并在药物制剂注册过程中变更原料药来源的情况，如确属原料药供应商停产等无法抗拒原因，需要在注册过程中变更制剂使用的原料药来源的，申请人一般应在申报生产时一并提出变更申请，并提交按照相关技术指导原则进行的变更前后的对比研究资料，最迟应当在药品技术审评结束前提出原料药变更申请并同时提交相关支持性研究资料。变更中涉及管理方面问题应符合注册管理的相关规定。
问题四：我公司正在进行原料药（3类）、制剂（6类）的研究，该制剂的进口注册标准中规定了杂质的校正因子，请问是否还要对该杂质的校正因子进行验证？如果要验证的话，原料药与制剂中杂质的校正因子验证结果是否一定要一致（原料药与制剂由两家子公司分别报）。
答：绝对响应因子是指被测物的量W与其响应值（峰面积等）A的比值，即单位响应值（峰面积等）所对应的被测物的量（浓度或质量）；而某物质i与所选定的参照物质s的绝对响应因子之比，即为相对响应因子，也就是通常所说的校正因子。
校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身对照法”定量已知杂质或特定杂质，这种定量方式因考虑了杂质与主成分的绝对响应因子的不同所引起的测定误差，将标准物质的赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，且不需长期提供标准物质，因而成为目前杂质控制较为常用的手段。
在校正因子的测定和使用过程中，标准物质（包括被测物、参照物质）、色谱条件、所用溶剂、流动相、检测波长等均是重要的影响因素；采用不同的分析方法时相同被测物的校正因子（相同参照物质）不一定相同；因此，测定校正因子应采用最终确定的质量标准中的相关条件，并尽量避开吸收值急剧变化波段。即使是采用相同的分析方法，相同被测物的校正因子（相同参照物质）测定结果也会因标准物质的赋值差异、色谱柱的分离差异而有所不
同。
考虑到校正因子测定的影响因素，如所用分析方法中相关条件均一致，可以直接采用ChP、USP、EP/BP或者其他权威公开标准中的相应杂质的校正因子；如相关条件发生变化，则需要重新测定。
理论上，影响校正因子的各种因素如果已经固定，校正因子应是一个恒定的常数。至于原料药与制剂中杂质的校正因子验证结果是否一定要一致的问题，应该分为两个方面：如果原料药和制剂杂质分析方法相同，其特定杂质相对于固定参照物质的校正因子应该是一致的；如果原料药和制剂杂质分析方法不同，其特定杂质相对于固定参照物质的校正因子可能是不同的。
问题五：我公司正在开展一个预填充注射剂的开发，属化药注册分类3.1，现在遇到的难题是包材相容性试验的该如何开展？中心在2011年12月上网了“化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（征求意见稿）”，其中涉及很多相关的试验研究，关于试验该如何开展因尚未做过不知如何开展？
我们将选用的包材与国外市售品的包材是由同一厂家提供（从市售品包装得知），都是BD公司生产，BD公司对胶塞做了大量的相容性试验，是否可以用BD公司的材料来证明部分相容性问题？ 答：关于药品与包装容器相容性研究的基本思路及主要研究内容在“化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（征求意见稿）”中已有比较详细的阐述，虽然该指导原则主要针对注射剂与塑料包装的相容性研究进行阐述，但其他剂型与包装材料相容性研究的基本思路、主要研究内容，以及安全性评价的原则是一致的，可以参照执行。
至于在研品拟选用的包材与国外市售品一致，是否可以证明部分相容性而桥接国外产品相容性研究结果的问题，答案是否定的；原因是在研品与国外市售品的处方工艺可能不一致，由此会引发原研品和仿制品与包装材料相互作用的不同，即不同处方工艺产品其迁移和吸附情况可能会不同。例如，药品处方中所用辅料不同，一些辅料具有功能性，如助溶剂、防腐剂、抗氧剂等，这些功能性辅料的存在及不同用量，可造成包装材料中成分溶出的不同，对相容性结果的判断也可能不同。另外，仿制品与原研品所用原辅料的供应商不同，而不同供应商采用工艺的不同会造成其中组分或杂质等的不同，而这些不同也可能影响包装材料中成分的溶出，对相容性结果的判断也可能不同。所以说，对仿制品而言，只有能证明仿制品与原研品处方工艺一致，所用原辅料及包材质量不会影响包装材料中成分的溶出与包材对主药及功能性辅料的吸附等，方可以考虑桥接原研品的相容性研究结果。否则，应针对自研品进行与包材的相容性研究。
目前，国内生产企业及研发机构在药品与包装容器的相容性研究方面尚处在起步阶段，经验有限；审评机构在这方面的认识也是在不断加深的。我们希望国内生产企业及研发机构能够重视药品与包装容器相容性研究，并不断积累经验，及时反馈研究过程中遇到的问题及意见和建议，共同促进药品与包装容器的相容性研究及评价水平的不断提高。
问题六：合成工艺中只用到了有机溶剂石油醚，按照药典附录其属于4类，是否还需要进行残留量的控制？
答：石油醚为轻质石油产品，是低分子量烷烃类的混合物，市售试剂通常是按不同的沸程分为不同规格的产品，其主要成分多为戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2010版药典附录VIII P规定，正己烷为二类溶剂（0.029%），正庚烷、正戊烷为三类溶剂（0.5%），因此建议根据所用石油醚的主要成分开展残留溶剂的研究，并根据检测结果、工艺稳定性等考虑是否在质量标准中针对其所含成分进行残留量控制。
问题七：化药3类普通注射剂，申报临床阶段，研究单位是研究所，在生产企业制备注册批样品。该品种原料药没有注射级的，我们将按照7号文的要求完成相应的研究工作，但问题是原料药的制备在哪里进行呢？ 1）是否需要在GMP车间进行呢？
2）研究单位是否可以在实验室（有无菌间，可达到万级下的百级）制备呢？
3）制备制剂的企业目前没有原料药GMP车间，但是有符合GMP要求的车间是否可以呢？
4）原料药制备委托给有GMP车间的企业是否可行呢？
答：口服用原料药用于注射剂，应按《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求进行相关的研究工作，中试放大样品建议在原料药生产车间制备，并符合GMP的相关要求。如研发机构不具备生产能力，建议尽早与技术转让方（将来的生产单位）接洽，申报临床阶段就在生产单位进行中试放大研究。
为避免对临床受试者的伤害，申请人应高度关注注射用原料药及注射剂生产的环境条件，严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
问题八：我们在开发一种复方制剂，一种药物制成小片，另一种药物制成微丸，小片和微丸共同装于同一粒胶囊中，因为小片和微丸很容易分离，我们在建立质量标准时，准备采用将小片和微丸单独拣出，单独测定有关物质和含量的方法，不知是否可行？ 答：如果该复方制剂适合开发成问题中所述剂型，仅针对有关物质检查和含量测定而言，采用将小片和微丸单独拣出的方法理论上是可行的，但在实际操作中，需关注小片和微丸分离拣出的方便性以及所述方法测定结果的准确性问题，申报资料中应提供所用方法能够准确定量的支持性研究资料。
问题九：原料药有一个工艺杂质A，在原料药放行标准中已做了质控，原料药和制剂的稳定性考察结果是这个工艺杂质不会发生变化，请问该工艺杂质A是否只需在制剂质量标准中做定性，但是不需要报告？也就是工艺杂质A在制剂质量标准中不计入总杂？
答：药品中的杂质按照来源可分为工艺杂质和降解产物，根据杂质研究技术指导原则，对于原料药，需要结合制备工艺及产品的结构特征等，对工艺杂质和降解产物进行研究及控制；而对于制剂，一般情况下，仅需要结合制剂处方工艺及原辅料相容性试验等，对降解产物进行研究及控制。也就是说，除了降解产物和毒性物质外，已在原料药质量标准中控制，且在制剂生产及贮存过程中含量没有增加的杂质，制剂中一般可不再控制。
就本问题所言，杂质A为工艺杂质，已在原料药质量标准进行了控制，如杂质A为一般杂质，那么在制剂质量标准中不需要对其进行控制，即在计算降解产物总量时，不需要将其计算在内。但需要强调的是，如杂质A为特殊毒性杂质或具有可疑结构的杂质，比如基因毒性杂质，则应将其在制剂质量标准中予以控制。 综上，在制剂质量标准中应包括以下降解产物检查项：每种特定的、已鉴定的降解产物，每种特定的、未鉴定的降解产物，任何不大于鉴定限度的非特定降解产物，降解产物总量。
问题十：现在化药无论是3类还是6类，原料API都有晶型问题，请问做成其口服固体制剂，是否需要对其进行制剂的晶型研究?我们一般是采用API模拟制剂过程（不加空白辅料）证明晶型是否受制剂工艺的变化？请问制剂稳定性过程中晶型的稳定性研究如何进行？如何排除制剂辅料对晶型测定的干扰？