答：多数物质在固体状态时都存在多晶型现象。所谓多晶型是指同一物质的分子以不同的架构或排列形成的固态聚集方式，通常以A、B、C……或I、II、III……等代号进行标识。同一物质的不同晶型可以在很多方面表现出不同的特性，如熔点、表观溶解度、溶出速率、光学特性、机械性质、蒸气压和密度等等。这些特性进而有可能影响原料药的稳定性，以及制剂的生产工艺过程、溶出度、稳定性和生物利用度等。也就是说，多晶型问题可能影响药物制剂的质量、安全性和有效性。
美国FDA于2007年发布了（仿制药）固体多晶型药学研究的指导原则，问题中提及的3或6类药都属于仿制药的范畴，区别仅在于被仿制的药品是否在中国上市。
固体制剂中API的晶型是否需要研究和制定标准的问题，请参考FDA网站公布的指导原则
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072866.pdf；另外，ICH Q6A（ SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG PRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES）中也有论述。
关于如何对制剂中的API晶型进行表征的问题，有相关的专著和文献专门论述，请结合采用的具体处方和所用辅料的固态特征，研究并建立专属的表征方法。但无论建立何种表征方法，均应进行必要的方法学验证，以确认方法的专属性和适用性。建立方法后，即可用于稳定性试验中的晶型稳定性考察。
问题十一：我们在做原料药的质量研究。我们用的起始物料的制备工艺中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物质，在有毒有害物质分类中，它们属于中毒，我是否可以用指导原则中的界定限度（0.1%)去控制它们的限度?
答：对于毒性不明确的杂质，应首先进行毒性数据库或文献检索，以确定该杂质的安全性概况。对于没有特殊毒性（如致癌性或遗传毒性）的杂质，可以按照杂质研究指导原则中对一般杂质的质控要求进行研究和控制。具体到问题中提到的三苯基膦和三丁胺，建议您首先对两种试剂的安全性进行全面检索，将检索结果进行分析以支持拟定的限度，在申报资料中附上相关文献资料。
问题十一：我们在做原料药的质量研究。我们用的起始物料的制备工艺中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物质，在有毒有害物质分类中，它们属于中毒，我是否可以用指导原则中的界定限度（0.1%)去控制它们的限度?
答：对于毒性不明确的杂质，应首先进行毒性数据库或文献检索，以确定该杂质的安全性概况。对于没有特殊毒性（如致癌性或遗传毒性）的杂质，可以按照杂质研究指导原则中对一般杂质的质控要求进行研究和控制。具体到问题中提到的三苯基膦和三丁胺，建议您首先对两种试剂的安全性进行全面检索，将检索结果进行分析以支持拟定的限度，在申报资料中附上相关文献资料。
问题十二：特殊制剂申报生产，对于一个化学6类的脂质体：
（1）是否按其他仿制药一样，先要完成工艺验证后上报，还是对于特殊制剂不需要工艺验证，完成中试就可以上报？
（2）工艺验证批（中试批）批量是否就是以后商业化批量，还是以后商化后批量可以10倍内放大？
答：按照药品注册管理办法的要求，对于脂质体、纳米粒、微球等制剂，即使已有同品种在国内上市，如果申请人仿制这类特殊制剂，仍需要进行必要的临床研究。由于这类制剂
的生产工艺较为复杂，规模放大可能对工艺参数、产品质量等产生影响，因此关键临床研究样品的批量应与商业化生产批量一致。
在申请临床时，应确定临床研究用样品的生产规模、批处方、生产设备、工艺参数、中控指标等，并详细描述处方工艺的开发过程包括生产规模逐渐放大的过程。同时基于前期取得的工艺研究数据分析论证生产工艺的稳定性。在这一阶段不需要提供完整规范的商业化生产批量下的工艺验证资料，但中试批量的验证数据有助于论证生产工艺的稳定性。商业化生产批量的、规范的工艺验证报告应在申报生产时提交。
如果上市以后仍需要批量放大，建议逐级放大，并对每一次放大的工艺参数进行详细的研究和调整，以确保规模放大前后产品质量保持一致，同时应提交补充申请。
二、化药生物制品共性问题解答——药理毒理
问题一：特殊安全性试验相关问题 特殊安全性试验，或称“刺激性、过敏性、溶血性试验”、“制剂安全性试验”或“21号资料”；涉及多种剂型，如注射剂、贴剂、喷雾剂、吸入剂、滴眼剂、膏剂等。以下共性问题仅适用于化学药物。
1、刺激性试验
①给药途径：可仅采用临床拟用途径 ②给药次数：应包括单次与多次给药
③血管刺激性试验的给药体积：无论采用静脉滴注或推注，体积不能过小。常见根据等效剂量折算人体用药量，得到的给药体积可能过小而不能反映临床用药的实际情况。此时应关注血管给药局部的暴露体积，而非仅给药剂量。 ④药物浓度：如果某一药物包括多个规格（浓度），应至少采用临床拟用最高浓度进行试验；
如果制剂处方不同，一般情况下应均应进行。
⑤皮肤刺激性试验：一般应包括完整皮肤与破损皮肤。 2、过敏性试验
化药注射剂，通常情况下仅进行全身主动过敏试验。 某些抗生素、大分子或含有特殊辅料的注射剂，视具体情况考虑是否增加其他过敏试验。 3、仿制品是否需要设置原研/已上市对照品？
如果发现与原研/已上市产品明显不同的结果，需要设置原研/已上市产品对照，以分析结果产品的原因。 4、GLP要求
对于仅需要进行特殊安全性试验的情况，国家尚无规定要求在GLP实验室进行试验。但从目前审评的实际情况看，有些在非GLP条件下进行的试验无法保证试验的质量，经常发生因此而补充资料。建议在通过认证的GLP试验进行试验。 5、进口产品的要求 对于进口产品，如果在境外上市时进行了规范的动物特殊安全性试验和/或进行了规范的临床试验对局部安全性进行了研究，则可以提供上述动物资料或临床资料替代。 6、哪些产品不需要进行特殊安全性试验？
注射用水、葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、甘露醇注射液不需要提供特殊安全性试验资料。
问题二：生物制品是否一定在GLP试验进行
根据国家规定，生物制品所有安全性试验均需要在GLP实验室进行。
问题三：有关提交境外完成的非临床试验相关证明性文件的要求
目前，以境外进行的药理毒理研究资料支持境内申请人药品注册申报的情况日渐增多。经国家局药品注册司与药审中心会议研究，形成以下共识：
采用境外已经完成的药理毒理研究资料支持境内申请人化学药品申请，应： 1、提供境外研究用受试物与国内申请品种具有物质基础一致性的证据。 2、提供境外研究机构的证明材料，如机构证照、经营范围等。
3、安全性研究应在符合GLP规范的研究机构开展，须提供GLP顺应性声明（GLP Compliance Statement）、境外管理当局针对该机构的近期GLP检查记录和结论等。 上述2、3等证明性文件均需要公证。
上述要求不适用于进口产品/国际多中心临床试验产品，但可能会根据审评需要要求申请人提供相关资料。
问题四：致癌性试验 根据《药品注册管理办法》的相关规定，对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料。根据新药研发的一般规律，申请人可在临床研究期间完成动物致癌性试验，并在提交上市申请时一并提供该资料。 特别说明：
1、对于符合上述条件的产品，临床研究批件中可能未说明致癌性试验相关要求，但也应按照上述要求提交致癌性试验资料。
2、来源于中药的天然产物，也适用于上述要求。
3、欢迎就动物致癌性试验的相关问题与CDE进行交流。
问题五：3类抗生素药效学试验要求
细菌对抗菌药物的敏感程度有时间性和地域性的特点，国内现有临床分离株与文献资料相比、或与目前国外菌株相比，都可能存在较大差异；且国内与国外由于临床抗感染治疗中抗菌药物使用上的差异可能带来交叉耐药性程度的差异，因此有必要采用有代表性的国内近期临床分离致病菌进行体外、体内药效学试验，并以目前国内临床上主要应用的同类药物作为对照药。
问题六：缓控释口服制剂等非临床药代动力学
1．对于非创新的缓控释口服制剂（3、5类）等，通常需要以原研产品/已上市产品进行单次非临床药代动力学对比研究。
2．对于口服改缓释的5类口服制剂，应考虑进行单次与多次给药的药代动力学研究。
问题七：特殊问题
1、对于适应症仅涉及单性别患者情况，是否可仅采用单性别动物进行试验？
从充分了解化合物安全性特征的角度出发，通常情况下需要采用双性别动物进行试验，即使是适应症仅涉及单性别患者，如ED、子宫内膜异位症等。
2、对于一些特殊人群适应症，是否可以不提供生殖毒性试验资料？
对于早老性痴呆、帕金森氏病等涉及老年患者的适应症，以及儿童注意力缺陷综合征等涉及儿童患者的适应症，从充分了解化合物安全性特征的角度出发，通常需要提供生殖毒性试验资料，但其提交时间可以灵活考虑。
三、化药共性问题解答——临床
问题一：一些上市早的药品说明书的适应症中，其疾病的分类和表述已过时，如何申报修改？ 答：说明书的适应症描述应符合当前临床医疗实践中医学名词的规范，鼓励及时按照国内外标准化的专业术语对说明书进行实时修订。建议按照补充申请中的“其他”注册事项进行申报。
问题二：某产品没有说明书范本，能否依据其他上市企业品种说明书进行包装备案？ 答：目前我国家局网站仅公布有OTC化学药品和中药说明书范本，如是OTC品种，可以参考其范本中共性项目内容，但对于部分说明书项目各企业可以自行设置，如【包装】项。对于处方药更是如此，对于每类品种，各家也都会有各自独立的说明书，依据各家企业实时更新的程度不同；备案应采用SFDA最新批准的说明书，不是用范本。
问题三：化药3.1类复方胶囊药物的PK设计问题：①是否需要按照指导原则进行低、中、高三个剂量研究？②是否还要做复方与两个单药的交叉试验来评价药物相互作用？如果做如何设计？需要进行等效性评价还是看参数有无显著性差异？对照药能用本公司相同配方的单药吗？③对于复方药物的PK试验，总共要做几个试验？
答：鉴于针对临床各适应症领域的复方制剂各国注册的要求有一定差异，建议具体品种进行具体分析和研讨。
首先要了解试验药物的特征和明确进行药代动力学研究的目的，如果原研复方产品的立题有充分的临床证据支持，所仿真正属于化药3.1类复方胶囊药物（即药学处方组成完全一致），其所含单药临床使用剂量合理，无种族差异问题，就可以不必按照创新药的要求进行系统完整的药代研究，但要阐述理由和提供依据；有时为更好的验证复方产品的立题，同时还可要求与其所含单药进行PK/PD对比性研究。
否则，按指导原则要求考虑进行设计完整系统的PK研究和对比试验。
问题四：正在准备申报Ⅰ期临床试验时发现，根据药效和安评结果计算的Ⅰ期临床的起始剂量为拟申报规格的一半，能否按照确定的处方减半后制备制剂进行Ⅰ期临床试验剂量爬坡的起始剂量。
答：作为创新药物，有时需要反复探索临床合理的剂量；特别是特殊剂型和口服一些制剂，还需考虑处方工艺对制剂的影响。建议参照前期研究结果申报系列规格，便于临床探索和上市后临床使用；最终依据临床研究结果确定合理规格。
问题五：某治疗药物的Ⅲ期国际多中心临床试验中，需在试验期间对试验组和对照组同时使用某一基础药物（如钙剂），为保证各个中心的一致性，拟计划使用国外同一家公司生产基础药物，但该产品没有在中国注册上市，是否可行？
如果按照法规不能采用上述未在中国注册的制剂，在这项试验中可能各个国家就需要采用自己本土注册上市的基础药物（如钙剂），中心在对这项临床试验报告进行审核时是否会对不同国家采用不同的基础药物有疑问（不同的钙剂来源是否影响试验结果）？
答：作为对照药，应选择在当地获得批准上市，并有充分安全有效性数据的药品，这样才能起到对照药的作用。本试验中可以采用各个国家本土上市的基础药物；作为基础治疗其活性成分含量应相同（如以钙计算的量最好基本一致），这样在整合多国家完成的临床试验数据时，可尽量减少由于基础药物（如钙剂量）的差异而影响试验组和对照组的疗效比较。
问题六：某获得临床批件的3.1类药物，在日本和欧盟均是以“孤儿药”获得上市的。像这类治疗罕见病的新药，在国内进行临床试验是否可以减少病例数？
答：按照现行《药品注册管理办法》中附件2的要求，应该在申报临床阶段提出减免临床试验或病例数的申请。如果该品的适应症有可靠的流行病学资料证实为临床发病率很低的疾病，且该药上市确能符合尚未满足的临床需求，对于该品病例数要求可以有特殊的考虑。此类药物须具体问题具体分析。
问题七：某过国内外早期上市的精神类药物，有多个适应症且临床初始（如诱导期）需要逐渐递增用药（滴定给药），国内外批准的规格有所不同。是否可申请过国外未上市的小规格？国外主流规格在国内未销售，也不符合国内初始使用剂量，能否申请？需要做哪些临床研究？
答：根据“SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的要求”，不批准低于成人单次用药的剂量；但前提是依据上市产品说明书的合理的用法用量。如果上市早的仿制品和原研上市说明书中适应症及用法用量有差异，还需事先甄别后确定合理的规格。
某些适应症必须在诱导期逐渐递增用药（滴定给药），可以同时申报符合临床应用剂量的多个规格。临床要求请参照现行注册法规附件2和附件4相关内容。
问题八：化药改剂型注册分类5或仿制注册分类6特殊剂型注射液的临床试验是否仅需进行18-24例的生物等效性试验？还是需要进行至少100对的临床试验？或者有别的要求？ 答：请参照现行《药品注册管理办法》中附件2第五部分临床试验要求。对于注册分类5的脂质体/微球/微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验；对于注册分类6的特殊剂型注射液，需要用工艺和标准控制药品质量，应当与原研对照进行至少100对的临床试验。
问题九：①某进口缓控释片，据其释药机制可以分半片服用；国内研制的缓控释片的半片溶出度与国外半片的溶出度相似，但溶出速度比一整片的快很多，已超出溶出限度，请问生物等效性试验是否需要增加半片的生物等效性试验？②此进口缓控释片说明书中用法用量和规格有矛盾之处，也与FDA批准的说明书有差异，国内说明书的用法用量是参照国内进口的说明书还是参照FDA网站说明书起草？
答：注册分类6是仿制原研产品，通过生物等效性进行两制剂吸收速度和程度的比较，从而间接证明使用仿制产品可以达到与原研产品基本一致的安全有效性，并具有可替换性。因此，该品作为特殊口服剂型，可以采用半片和整片两种用法用量，需要分别证明与原研产品在服用半片和1片的生物等效性。
关于进口品国内外说明书的描述差异，需具体分析产生差异的原因。原则上应参照最新且科学全面的原研产品说明书内容，我国进口的原研产品说明书应实时更新。
问题十：①请问现在对于新药（包括中药和化药）申报临床是直接批准临床批件还是分阶段批准做临床Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期？若分期批准，是否与提交的资料充分程度相关？②若未分期