药剂学期末考试论文
浅谈中药注射剂的制备、其问题及应对对策
陈鹏
化工与制药专业 化药4班 120150091
指导老师 林贝
摘 要
近年来中药注射剂的发展面临着很大的问题，中药注射剂的安全性等不断出现的问题引起了社会广泛的关注，中药注射剂未来发展过程中亟待解决的问题值得我们思考，本文从中药注射剂存在的问题出发，浅谈中药注射剂的制备，及其出现的问题的原因与解决问题的对策。
关键词:中药注射剂 制备工艺 问题 对策
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中药注射剂系指中药材经提取、纯化后制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。主要有溶液犁注射剂(含水针和静脉注射剂)、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂[2]。中药注射剂是随着现代科学技术发展而产生的中药新剂型，目前已有国家标准的中药制剂已达105 种[3]。中药注射剂是近几十年中国传统医药与现代医药理论、技术结合的产物，在我国传统医药发展史上具有里程碑的意义。中药注射剂既有中药多靶点、多路径起效的作用特点，又有注射给药生物利用度高的优势，特别在治疗心血管疾病、肿瘤、感染等方面优势显著[4]，尤其对抗药性病原微生物具有特殊功用[5]，如对变型很快的感冒病毒而言，单一结构的化学合成药物有效性保留时间一般为2～5 年，而双黄连注射剂却能一直保持稳定的有效率。然而, 由于中药注射剂在原料、生产工艺、质量控制等方面存在一些技术瓶颈没有解决, 因此,还存在一些问题。
1.注射剂生产制备
（一） 注射剂车间的设计要求
1．位置选择 注射剂车间必须建立在整洁的环境中，周围的地面、路面及运输等不应对注射剂生产造成污染。
2．洁净厂房（室）设计要求 注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区无空气洁净度要求，控制区的洁净度要求为10万级，洁净区的洁净度要求为1万级，无菌区的洁净度要求为100级。人流物流应分开，防止交叉污染。
（二）注射剂的生产管理：按GMP要求必须有生产质量管理文件。
生产管理文件包括：1、工艺规程； 2、标准操作规程； 3、批生产记
干燥或灭菌 灌封 灭菌、检漏 滤过 灯检 洗涤 注射用水 配液 印字、包装 安瓶 纯化水 原辅料 入库 2
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录等。
（三） 注射剂的容器
注射器的容器有中性玻璃制成的安瓿、抗生素小瓶（西林瓶）、输液瓶等，也有用无毒聚氯乙烯，聚乙烯、聚丙烯等塑料制成的容器。
易折安瓿有两种，即色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。
硬质中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性高，耐热压灭菌性好，适用作中性或弱酸性注射液的容器，多数安瓿用无色玻璃制成，有利于检查药液澄明度。 安瓿的质量要求：
①、安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质及变质情况； ②、应具有低的膨胀系数，耐热性好，以耐受在热压灭菌时产生的热冲击； ③、要有足够的物理强度以耐受热压灭菌时所产生的较高的压力差； ④、应具有高度的化学稳定性,不改变药液的pH值,不易被药液所腐蚀； ⑤、熔点较低,易于熔封; ⑥、不得有气泡、麻点和砂粒。
一般采用120-140℃烘箱干燥，目的是为了防止残留的水稀释注射液并杀死细菌及热原。大量生产多用隧道式红外线烘箱，隧道内平均温度约200℃。 用于盛装无菌操作的药液或低温灭菌制品的安瓿，须用180℃/1.5小时干热灭菌或160-170℃/2-4小时，或在隧道内350℃/5min。
灭菌的安瓿应在24小时内使用，医学教育|网搜集整理存放柜应有净化空气保护。
（四）注射剂的配制
1、原辅料的质量要求与投料量计算
供注射用的原辅料，应符合“注射用”规格，并经化验合格方能投料；辅料应符合药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。
配液时应按处方规定和原辅料化验测定的含量结果计算出每种原辅料的投料量，并应二人核对。药物含结晶水应注意处方是否要求换算成无水药物的用量。生产中改换原辅料的生产厂家时，甚至对于同一厂的不同批号的产品，在生产前均应作小样试验。
在投料之前，应根据处方规定用量、原料实际含量、成品含量及损耗等计算所有成分的实际投料量。
原料实际用量＝原料理论用量×成品标示量／原料实际含量 原料理论用量＝实际配液数×成品含量％
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实际配液数＝实际灌装数＋实际灌装时损耗量 2、配制用具的选择与处理
配液用的器具均应用化学稳定性好的材料制成，常用的有玻璃、不锈钢、耐酸碱搪瓷或无毒聚氯乙烯桶等。铝制品不宜选用。大量生产可选用夹层的不锈钢锅，并装有搅拌器。
供配制用的所有器具使用前须用新鲜注射用水烫洗或灭菌后备用，胶管、胶塞先用肥皂水浸泡并充分搓揉以除去管内的附着物，再用饮用水揉搓冲洗，洗去碱液，再用注射用水加热煮沸15分钟，然后冲洗干净备用。广口容器可用擦有肥皂并搓成泡沫的纱布擦洗，不要直接用肥皂擦器壁，以免肥皂进入孔隙，难以洗净，再依次用饮用水、注射用水洗净备用。 3、药液配制方法
（1）稀配法：凡原料质量好，药液浓度不高或配液量不大时，常用稀配法，即一次配成所需的浓度。
（2）浓配法：当原料质量较差，则常采用浓配法，医学`教育网搜集整理即将全部原辅料加入部分溶媒中配成水溶液，经加热或冷藏、过滤等处理后，根据含量测定结果稀释至所需浓度。溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去；原料药质量差或药液不易滤清时，可加入配液量0.02-1%针用一级活性炭，煮沸片刻，放冷至50℃再脱炭过滤。另外，活性炭在微酸性条件下吸附作用强，在碱性溶液中有时出现脱吸附，反而使药液中杂质增加。
若为油溶液，注射用油应在用前经150-160℃/1-2小时干热灭菌后冷却待用。
配制应在洁净的环境中进行，一般不要求无菌；配好后，应进行半成品质量检查，包括pH、含量等，合格后才能滤过。
2.存在的问题 2.1 安全性间题
近年来, 随着中药注射剂在临床的广泛应用,不良反应病例报道逐渐增多,有些品种的不良反应的确比较严重,在社会上造成了极大的反响。国家食品药品监督管理局从2001年11月以来共发布了11期《药品不良反应信息通报》,通报有较明显不良反应的中药品种共有12个(或类),其中中药注射剂品种就有8个(类),占66.7 % 。已经通报的品种包括清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、
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羲术油注射液、莲必治注射液、鱼腥草注射液、穿珑宁注射液、参麦注射液。中药注射剂的不良反应多为过敏反应,发生速度较快,病情发展迅速,容易造成死亡。例如,国家药品不良反应监侧中心从1988-2006年共收到鱼腥草注射液等含鱼腥草的7个注射剂品种的不良反应报告病例5000多例,其中有严重不良反应者222例,死亡35例[6]。中药注射剂安全性问题不仅给患者的健康和生命带来危害,还造成广泛的社会影响,对中医药行业造成巨大的冲击,并影响社会稳定。例如:鱼腥草注射液等7个品种被叫停以后,有190余家生产企业受到牵连。这7个品种的年产值高达85亿元,从药材种植、加工,注射剂制药、销售等环节,整个产业链约100亿元, 因此这一事件造成的经济损失是巨大的。同时,有大约4万产业工人面临失业,约10万药农失去经济来源,其带来社会问题也是及其严重的。更为严重的后果是,少数中药注射剂品种的安全性事件波及到了整个中药注射剂行业,诱发了人们对中药的信任危机, 并且这种信任危机正在逐渐蔓延,甚至有人提出要废除中医药。因此,中药注射剂的安全性问题解决对于保障人民用药安全、促进中药行业的健康发展和维护社会稳定具有重要意义。 2.2 药材原料对中药注射剂的安全性影响大
药材是生产中药注射剂的源头,源头质量关如果出现问题,将很难保证中间体和终产品的质量,将对产品的安全性产生极大的影晌。由于药材质量常常受到野生与栽培、产地、环境条件、加工炮制方法、储存条件、运翰过程以及农药残留、外源性污染等多方面的影响,容易造成质量不稳定,因此,原料成为影响中药注射剂内在质量和安全性的最重要的因素之一。以鱼腥草注射液为例,鱼腥草注射液的质量标准采用部颁标准WS3-B -3264-98,该标准规定原料药材要用鲜鱼腥草[7],这就要求药材从采收到提取之间的时间严格控制,如果这个环节没有把好关,则可能造成药材发霉、变质,而带来微生物及其毒素等污染, 由此可能导致严重的不良反应。由于鲜鱼腥草主要采收季节为5-9月, 导致部分厂家在其余季节采用干鱼腥草作为原料进行注射液的生产,北方部分生产厂家也因当地无鲜鱼腥草也使用干鱼腥草投料生产。由于使用鲜、干药材的不同, 使得市场上鱼腥草注射液的质量差异较大。采用GC-MS分析了21个厂家的鱼腥草注射液指纹图谱, 结果发现,采用干草和鲜草生产的注射液的指纹图谱之间存在差异[8]。再如,复方丹参注射液中使用的药材丹参,其分布很广,有很多地区种植丹参。但是经调查发现,目前种植的丹参存在种子种苗不断退化的情况,严重影响了其内在质量,使不同产地的丹参药材质量存在很大的差异。研究显示,不同地区的丹参含丹参酮ⅡA
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