项目名称：首席科学家：起止年限：依托部门：
基于纳米技术的药物新剂型改善肿
瘤治疗效果的应用基础研究
XXX 中国科学院上海药物研究所
中国科学院
一、研究内容
1、拟解决的关键科学问题
本项目围绕采用纳米技术，设计、构建抗肿瘤纳米药物新剂型，改善肺癌和乳腺癌治疗效果这一中心目标，拟解决三个关键科学问题： （1）抗肿瘤转移和降低肿瘤耐药性的功能化纳米材料设计与新剂型构建；
（2）纳米药物新剂型抗肿瘤转移和降低肿瘤耐药性的作用机理； （3）纳米材料与传统药物组成载药系统，协同增效后是否会产生新的安
全性问题及其毒理学效应机制。 2、主要研究内容
针对采用纳米技术改善肺癌和乳腺癌治疗效果这一目标和拟解决的关键科学问题，本项目拟采用新型的功能化纳米材料和技术，设计、构建安全、高效的抗肿瘤转移及降低肿瘤耐药性的纳米药物新剂型，研究纳米药物新剂型抗肿瘤转移和降低肿瘤耐药性的药效与机理，研究纳米药物新剂型及相关纳米材料的生物安全性。运用化学、生物、药学、纳米科学等手段，从分子、细胞、组织和整体动物水平四个层次开展以下工作： （1）纳米药物新剂型的构建及其相应功能化纳米材料的设计、合成与表征
根据构建抗肿瘤转移或降低肿瘤耐药性纳米药物新剂型的需要，通过分子设计、改性和修饰等技术，合成相关的纳米新材料，并对其各种特性进行表征；针对肿瘤转移的特点，设计、构建能够特异性增加化疗药物在肿瘤组织或细胞中富集，显著提高化疗药物对肿瘤转移病灶部位或肿瘤组织新生淋巴管选择性的纳米药物新剂型，并对其特性进行表征；设计构建能在进入肿瘤细胞后，对肿瘤细胞内特殊环境具有刺激响应性的纳米药物新剂型，并对其特性进行表征；设计、构建能同时携载基因药物或化疗药
物增敏剂与化疗药物的纳米药物新剂型，并对其特性进行表征。 （2）纳米药物新剂型抗肿瘤转移的药效和机理研究
以紫杉烷类、阿霉素和铂类等抗肿瘤药物为模型药物，利用淋巴系统的生理学特征及核素等示踪技术，比较研究纳米药物新剂型的组成、结构和特性等对肿瘤细胞特异性摄取和毒性的影响，以及对进入淋巴系统与肿瘤组织新生淋巴管的亲和性及淋巴转移肿瘤选择性的影响；研究不同纳米药物新剂型对肿瘤细胞从原发瘤解离，并进入周围组织的能力，肿瘤细胞进入脉管系统的能力，肿瘤细胞与血管及淋巴管、淋巴结内皮细胞粘附“着床”的能力，以及着床瘤细胞向周围浸润、生长繁殖、形成转移瘤等能力的影响；研究纳米药物新剂型进入淋巴系统、肿瘤组织新生淋巴管和肿瘤转移灶的速度与程度，以及抗淋巴转移肿瘤和抑制肿瘤淋巴转移的药效，优选出局部给药安全，进入淋巴系统速度快或与肿瘤组织新生淋巴管有高亲和能力，抗肿瘤转移效果好的纳米药物新剂型；利用纳米药物新剂型激发免疫系统固有免疫反应水平的特性，研究增强免疫细胞攻击淋巴结中转移肿瘤细胞的能力。
（3）纳米药物新剂型降低肿瘤耐药性的机理研究
以紫杉烷类、阿霉素和铂类等抗肿瘤药物为研究药物，选择肺癌和乳腺癌的典型耐药细胞株，考察纳米药物新剂型的摄取、胞内滞留和转运等过程，测定肿瘤耐药细胞的细胞周期、细胞膜流动性等参数，从细胞水平研究其与纳米药物新剂型的剂型因素和特性的关系；研究给予纳米药物新剂型后，耐药细胞中药物浓度等参数的变化，测定ATP、GCS等酶的活性，检测多药耐药转运蛋白、细胞凋亡相关蛋白及其编码基因的改变，从分子水平探讨纳米药物新剂型的组成、结构和特性等对这些参数的影响；选用肺癌或乳腺癌典型耐药细胞和相应敏感细胞建立的肿瘤动物模型，研究纳米药物新剂型在模型动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程及
在体内耐药肿瘤和敏感肿瘤中的分布特点，并进行体内药效学评价，从整体动物水平上考察纳米药物新剂型的剂型因素和特性等与其体内过程之间的关系。
（4）抗肿瘤纳米药物新剂型及相关纳米材料的生物安全性研究 研究抗肺癌和乳腺癌转移或降低肿瘤耐药性纳米药物新剂型及相关纳米材料的组成、结构和特性等对细胞分裂、增殖和凋亡等过程及相关信号传导通路调控的影响，在细胞水平上初步阐明抗肿瘤纳米药物新剂型及相关纳米材料的生物安全性；研究纳米药物新剂型及相关纳米材料在体内的代谢情况，包括在巨噬细胞和白细胞内的代谢过程，在基因和蛋白质水平上研究纳米药物新剂型及其相关纳米材料与生物大分子和细胞的相互作用规律；对显著改善抗肺癌和乳腺癌转移或降低肿瘤耐药性的纳米药物新剂型及相关纳米材料,与传统制剂对比研究在整体动物水平上的药代动力学特征与毒性的关系，揭示纳米材料与传统药物组成载药系统、协同增效后是否会产生新的安全性问题，并与普通制剂比较研究在整体动物水平上的急性毒性、长期毒性和一般药理学等，通过纳米药物新剂型降低抗肿瘤药物毒性，提高药物安全性，为本项目的后续应用开发提供保障。
二、预期目标
1、总体目标
采用功能化的纳米新材料，设计、构建具有自主知识产权、高效、安全的抗肿瘤纳米药物新剂型；在分子、细胞、组织和整体动物水平上揭示纳米药物新剂型抗肿瘤转移和降低肿瘤耐药性的药效及其机理；初步阐明纳米材料与传统药物组成载药系统、协同增效后影响其生物安全性的关键因素；在纳米技术改善肺癌和乳腺癌治疗现状的应用基础研究方面取得一批重要的原创性成果；培养一批具有国际影响的学术带头人，提高我国纳米生物医药技术的国际竞争力。 2、五年预期目标 （1）突破性进展
通过本项目的实施，将在纳米技术改善肿瘤治疗效果的理论、方法和技术等方面取得突破性进展：
① 揭示纳米药物新剂型抗肿瘤转移与降低肿瘤耐药性的机理，力争在纳米技术改善肺癌和乳腺癌治疗效果的理论上取得突破；
② 采用化疗药物与基因药物或化疗增敏剂共输送、协同增效的新思路，构建安全、可控并具有抗肿瘤转移和降低肿瘤耐药作用的纳米药物新剂型，在改善肺癌和乳腺癌治疗效果的技术上取得突破；
③ 提高一批抗肺癌和乳腺癌转移或降低肿瘤耐药性药物的功效，为产生一批采用纳米技术改善肿瘤治疗效果的潜在产品奠定基础。 （2）研究成果
① 获得拥有自主知识产权，具有潜在应用价值，且能用于构建抗肿瘤纳米药物新剂型的功能性纳米材料8-10种；获得9种以上具有显著抗肺癌或乳腺癌转移与降低肿瘤耐药性作用的纳米药物新剂型；
② 初步建立纳米技术抗肿瘤转移与降低肿瘤耐药性的技术体系，提