定与肿瘤细胞凋亡相关蛋白（Bcl-2，Bcl-XL等）及编码基因的表达，探讨细胞凋亡信号转导与纳米药物新剂型降低肿瘤耐药间的关系。
③ 研究纳米药物新剂型对肿瘤耐药细胞药物外排系统和细胞解毒途径的影响，通过测定纳米药物新剂型在肿瘤耐药细胞和敏感细胞中的药物浓度，细胞中的ATP酶活性，肿瘤耐药转运蛋白（P-gp、MRP、BCRP和LRP等）及编码基因的表达，阐明药物外排系统与纳米药物新剂型降低肿瘤耐药性的关系；通过测定细胞中谷胱甘肽的含量及谷胱甘肽S转移酶的活性，揭示细胞解毒途径与纳米药物新剂型降低肿瘤耐药性的关系。
④ 研究纳米药物新剂型在肿瘤耐药细胞和敏感细胞动物模型体内的药物动力学行为和药效，考察其在体内各组织、器官中的分布，探讨纳米药物新剂型在肿瘤部位的分布特征及动力学行为，测定纳米药物新剂型抑制肿瘤生长、抑制GST和GCS酶活性、体内肿瘤细胞凋亡、肿瘤耐药转运蛋白（P-gp、MRP、BCRP和LRP等）和细胞凋亡相关蛋白及编码基因的表达，从整体动物水平探讨纳米药物新剂型降低肿瘤耐药的作用机理。 （4）抗癌药物纳米新剂型及相关纳米材料生物安全性研究
① 研究抗肿瘤转移或降低肿瘤耐药纳米药物新剂型及相关纳米材料的组成、结构和特性等对肿瘤细胞分裂、增殖和凋亡等过程和相关信号传导通路调控的影响，用表达谱基因芯片检测纳米载体材料对靶细胞基因表达的影响，并找出相关基因，阐明不同纳米药物新剂型及相关纳米材料产生毒性的靶点、作用机理和作用规律，在细胞水平上初步揭示抗肿瘤纳米药物新剂型及相关纳米材料的生物安全性。
② 研究纳米药物新剂型及相关纳米材料对机体免疫系统影响，包括对吞噬细胞吞噬功能的影响，在巨噬细胞和白细胞内的代谢过程，对DNA、RNA的遗传表达和蛋白质合成的影响及与生物大分子和细胞的相互作用规律。采用免疫学方法，研究体内特异性抗体的产生、特异性的T细胞反
应等；用细胞生物学和分子生物学的手段，研究在不同条件下（浓度、时间和次数等），不同纳米药物新剂型及相关纳米材料对细胞中的特定蛋白质、细胞膜和细胞结构与功能的影响。
③ 对显著改善抗肿瘤转移或降低肿瘤耐药性的纳米药物新剂型及相关纳米材料,以不同种类及不同状态的动物（小鼠、大鼠、兔和犬等）为模型，采用不同的给药方案（剂量、给药次数和周期等）给药后，研究不同纳米药物新剂型及相关纳米材料的吸收、分布、代谢和排泄等体内药物动力学过程，揭示纳米药物新剂型及相关纳米材料的药代动力学特征与毒性的相关性。
④ 对显著改善抗肿瘤（肺癌和乳腺癌）转移或降低肿瘤耐药性的纳米药物新剂型及相关纳米材料, 采用毒理学的方法，在整体动物（小鼠、大鼠、兔和犬等）水平上进行包括急性毒性、长期毒性和一般药理学等安全性评价研究；采用形态观察和生化检测等方法，考察不同纳米药物新剂型及相关纳米材料对分布较多的组织或器官（如淋巴组织、血液、心、肝、脾、肺、肾等）的形态和功能的影响，如有明显改变，则研究其作用的可逆性以及长期应用的影响等。 3、技术途径
本项目将采用多学科相互交叉、渗透和有机结合的模式，以纳米药物新剂型抗肿瘤转移或降低肿瘤耐药，改善肺癌和乳腺癌的治疗效果为目标，通过合成新的功能性纳米材料，设计、构建可调控的纳米药物载体，利用先进的纳米表征技术和体内外检测手段，系统地研究纳米药物新剂型的组成成分、组装机制、结构特性、理化特性、体内外的作用机理和生物效应，为揭示纳米技术进一步改善肺癌和乳腺癌治疗效果提供研究方法和理论依据，具体技术途径见图 2。 4、创新性
本项目在学术思路、材料、剂型和技术等方面都具有明显的创新性。 ① 提出新思路，抓住“转移”与“耐药”这两个造成肿瘤难以治愈和复发的关键问题，提出采用功能化的纳米材料构建纳米药物新剂型，从分子、细胞、组织和整体动物水平上系统揭示抗肿瘤转移与降低肿瘤耐药性的机理，探索其生物安全性的评价方法，力争在改善肿瘤治疗的效果方面取得突破。
图2 纳米药物新剂型改善肿瘤治疗效果的技术途径
② 合成新材料，针对“抗肿瘤转移”与“降低肿瘤耐药性”的明确需求，进行目标导向的纳米药物新剂型设计，集成化学改性和纳米表面修饰等新技术，合成一系列可生物降解、安全的纳米新材料，这些纳米材料都将是针对上述具体目标，由本团队成员首先合成并开展了相关研究。
③ 构建新剂型，基于抗肿瘤转移与降低肿瘤耐药性的机理研究，采用本团队成员合成的纳米新材料，设计、构建一系列具有特殊功能的纳米药物新剂型，如具有共输送化疗药物和siRNA功能，同时又对溶酶体内环境具pH响应性的纳米载体等，在国际上尚未见报道。
④ 发展新技术，针对抗肿瘤转移与降低肿瘤耐药性的需要，发展一系列新技术，如化疗药物与其增敏剂或基因药物的共输送技术；针对新生淋巴管特点，发展主动靶向并抑制其生长、预防肿瘤的淋巴转移技术；利用纳米载体的淋巴结蓄积和激发免疫系统的双重作用来抗淋巴转移肿瘤的新技术等。 5、可行性分析
① 目标明确、内容具体：采用自主创新的功能化纳米材料，设计、构建具有自主知识产权、高效、安全的抗癌纳米药物新剂型，通过在分子、细胞、组织和整体动物水平上对纳米药物新剂型抗肿瘤转移及降低肿瘤耐药性的作用机理研究和生物安全性研究，实现改善肺癌和乳腺癌的治疗效果这一目标。项目的主要研究内容是在总结前期研究的基础上，结合学科的最新发展和国家需求，对前期工作的提炼、深化、延伸和发展，研究内容具体，研究目标明确，不仅结合了项目组成员前期的研究积累，也包含项目组成员的原创性研究思想。
② 基础扎实、硬件一流：项目组成员已在纳米材料的设计，纳米药物
新剂型的构建及其抗肿瘤转移与耐药性作用机理、生物安全性研究等方面有丰富的积累，在国内外一流的学术期刊上发表了多篇与前期研究工作密切相关的论文，并有多个相关新剂型研究的经验，取得了一批重要的前期成果，在国内外产生了一定的影响。这些前期研究成果为本项目的实施奠定了良好的研究工作基础，为本项目的顺利完成，提供了宝贵的经验积累，蕴含着取得重要突破的良机。项目承担单位拥有多个相关国家实验室、国家重点实验室或省部级实验室的一流硬件设施与药物研究技术平台，包括用于纳米材料合成与表征及纳米新剂型构建与表征的各类先进仪器，开展抗肿瘤转移及降低肿瘤耐药性机理与生物安全性研究等的各类设施，为本项目的顺利完成，提供了强有力的保障。
③ 优势团队、一流人才：本项目集中了一批具有纳米科学、生物材料学、化学、药剂学、药物动力学、药理学、毒理学、分子生物学研究等领域学术水平高、富有进取精神和创新意识的优秀研究人员，他们来自四个我国重要的相关研究机构和四个国家或省部级重点实验室，长期以来，这些单位的研究人员在共同承担国家重大科研项目的过程中团结协作、优势互补，课题组之间已经形成了紧密的合作关系，组成了有机的整体；在纳米材料合成、纳米药物新剂型设计、肿瘤治疗与生物安全性研究方面积累了丰富经验。该研究队伍已成为我国纳米生物医学创新研究的优秀研究群体之一，为本项目的实施和完成奠定了良好基础。 6、组织方式
① 在组织上强调体系化，瞄准总体目标，追求可持续发展。组织管理和运作体制分项目和课题两个层次。项目设首席科学家1人，实行项目首席科学家负责制，由项目首席科学家负责组织、管理、监督、协调整个项目的实施。首席科学家聘任若干专家组成项目专家组，参与项目的组织、运行、领导和管理，协助首席科学家，审核和确定项目的学术思想、技术