β受体
β受体分布广泛，介导一系列重要的生理和生化效应。一方面与其激动剂结合产生信息传递物质，引起生物效应，另一方面受体本身又受激动剂体内自身活性物质生理及病理因素的调节。其功能异常与许多疾病如心衰、动脉硬化、高血压等密切相关，其中偶联及脱敏机制近年来已成为研究疾病病因的热点。本文就近年来这方面的研究进展作简要综述。 关键词：β肾上腺素受体；分型；偶联；脱敏 中图文章编号:1008-9926(2000)04-0203-03
β肾上腺素受体（β-AR）分布广泛，介导着许多重要的生理生化效应。它受配基、体内活性物质、生理及病理等因素的调节。β受体的功能变化与一些疾病直接相关，受到医学界的普遍重视。已经成为研究人体生理功能的调节和药物作用的主要机制的基础。本文对β受体的分型、偶联及脱敏机制以及β受体相关疾病加以介绍。 1 β受体的分型
Lands在4种组织上比较了15种儿茶酚胺的作用强度,发现脂肪分解和加快心率基本相同；而支气管舒张和血管扩张也相似，两者之间无交叉相关性，因而将前者称为β1，后者称为β2
亚型。这种经典分型方法目前仍被普遍接受。后来发现β受体激动剂介导的啮齿动物白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）脂解作用不被传统的β受体拮抗剂所阻断，从而提出了非典型β受体的概念。Arch等发现新合成的β受体激动剂BRL28410、BRL35113、BRL37344刺激棕色脂肪组织的脂解作用和能量消耗作用较强，但对β1
或β2介导的作用却很小，进一步提出存在非典型β受体。Emorine等首先克隆到的人β3受体的药理特性与组织非典型β受体基本相同，因而β3受体通常指非典型β受体。因为β3受体激动剂能够选择性显著增加能量消耗，这类化合物有可能成为减肥和抗糖尿病药物而受到广泛重视［1］。最新的特异性β受体亚型结合药物有SR59230A（β3受体选择性拮抗剂）［2］、CGP-20712A（β1受体选择性拮抗剂）［3］，ICI-118551（β2受体选择性拮抗剂）［3］，使得研究β受体功能更加方便、准确。
2 β受体的偶联与脱敏机制
2.1 偶联 β1、β2、β3都属于G蛋白受体超家族。有7个跨膜区并通过增加cAMP途径发生作用［4］。这一过程由G蛋白介导。G蛋白是由α、β、γ三个亚基组成的多聚体，α亚基为功能亚基，不同的α亚基
构成不同的G蛋白。根据α亚基氨基酸序列的相似性，可将已知的G蛋白分为4大类20种，即：GS、GI、Gq、和G12类。GS类
的共同特点是霍乱毒素（CTx）的结合位点，刺激腺苷酸环化酶（AC）；GI类的共同特点是百日咳毒素（PTx）结合位点，主要功能是调节激动剂对AC的抑制作用；Gq类则对CTx和PTx都不敏感，其功能是调节激动剂对磷脂酶C(PLC)、β1、β2、β3介导的膜磷脂肌醇水解的刺激作用；G12类功能尚不明确。β受体的羧基端或膜内侧结构域是受体与G蛋白偶联的关键部位。G蛋白偶联受体在细胞膜中的排列结构有3个显著特征：(1)
7个平行排列的跨膜α螺旋结构，每个α螺旋均由20～28个疏水氨基酸组成，这个区域的氨基酸残基同源性及序列保守性最高。(2）N端无信号序列而含有2个N-糖基化位点，Ⅱ-Ⅲ、Ⅳ-Ⅴ、Ⅵ-Ⅶ跨膜α螺旋结构为3个亲水性连接环，分别称为E-Ⅰ、E-Ⅱ、E-Ⅲ，位于细胞膜外侧。（3）C端及Ⅰ-Ⅱ、Ⅲ-Ⅳ、Ⅴ-Ⅵ跨膜α螺旋结构之间的亲水性环状序列（C-Ⅰ、C-Ⅱ、C-Ⅲ）位于细胞膜内侧，其中C-Ⅲ环和C端富含丝氨酸和苏氨酸残基，构成潜在的磷酸性调节位点。C-Ⅰ、C-Ⅱ环的氨基酸序列在G蛋白偶联受体中的保守性较高，说
明它们在受体与各种G蛋白相互作用的特异性方面无决定性作用。C-Ⅲ环的氨基酸序列以及环的长短在不同的G蛋白偶联受体中变化最大，提示它们在受体与G蛋白相互作用的特异性方面起着关键作用。这在光信号传递系统中已得到证实。C端第330-331位的-Pro-Asp-被-Glu-Phe-取代，同时332-334位的-Phe-Arg-Ile-缺失的突变受体，也能影响受体与G蛋白的偶联。C-Ⅲ环的N端（222-229）或C端的（258-270）的氨基酸残基缺失的仓鼠β2受体都不能与G蛋白偶联，并丧失腺苷酸环化酶激活能力。可见，在β受体腺苷酸环化酶系统中，β受体的C-Ⅲ环和C端序列参与受体同G蛋白的相互作用。β3受体与β1受体和β2受体氨基酸序列同源性较低（人β3受体基因与β1受体仅有51%相同，与β2受体仅有46%相同），其C末端较短。与β1受体和β2受体比较，β3受体与G蛋白偶联较弱，而且可能同时与Gs和Gi偶联，其调节方式也有差别。管小明博士［5］等利用β2／β3受体嵌合体研究了β3受体与G蛋白偶联和配体结合部位，发现β3受体的第五跨膜区含有与BRL37344高亲和性结合位点，第三细胞内环即C－Ⅲ环对G蛋白偶联起决定作用。
2.2 调节机制 β肾上腺素受体（β－AR）受到许多
因素的调节。最常见的是激动剂与β－AR结合引起的受体脱敏。
2.2.1 脱敏 有两种类型［6］：(1)同源性脱敏或特异性脱敏，即受体激动剂与受体结合后，使之不能再与效应酶发生偶联，但这种脱敏现象不会影响其他受体，这种失敏只涉及到β受体本身，而Gs及AC的催化亚基C均未受到影响。因为在使用一种变异细胞株―S49淋巴瘤cyc-(这种细胞无Gs故不涉及C亚基)与异丙肾上腺素―起孵育后，同样可以失敏。(2)异源性脱敏或非特异性脱敏，即脱敏现象扩大，不仅影响自身受体，而且还影响其他受体的激动剂效应。可能是由于影响了G蛋白这一“公分母”的缘故。受体脱敏现象研究较多者为β－AR，其发生机制从说纷纭，涉及到受体的磷酸化、Gs或Gi蛋白的修饰，以及催化亚基结构与功能的改变。目前较为普遍的看法有两种：Ⅰ.受体－G蛋白脱偶联。现已发现，体内存在一类G蛋白偶联受体激酶（G-protein-coupled receptor kinase,GRKs），分别为GRK1－6。它们能使已与激动剂结合的β－AR磷酸化［7］，抑制受体与G蛋白之间的相互作用，产生脱敏。磷酸化过程需要G蛋白的β、γ亚单位和一种称为β－arrestin的抑制蛋白参与，此外，β－AR的效应酶蛋白激酶A（PKA）