Ras、PI(3)K和mTOR是目前研究得最为清楚的信号通路之一。下面，我们将简单地介绍一下这条信号通路中的几个关键组分：
(1) PI(3)K是英文phosphatidylinositol-3-kinase（磷脂酰肌醇-3-激酶）的缩写。它是一个包括许多脂质激酶的家族，由一个调节亚基（p85）和一个催化亚基（p110）组成。当配体与膜受体结合后，受体激活p85并招募p110，进而催化膜内表面的PIP2（phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate）生成PI3P（phosphatidylinositol 3-phosphate）。PI3P作为第二信使，进一步激活AKT和PDK1（phosphoinositide-dependent kinase 1）。
(2) AKT又称作PKB（protein kinase B），是PI3K重要的下游分子，包括至少3种形式，分别为AKT1、AKT2和AKT3。它们对于调控细胞的生长、增殖、存活以及糖代谢都起着十分重要的作用。
(3) mTOR（mammalian target of rapamycin）是一类丝/苏氨酸激酶。1991年，人们在酵母中发现了雷帕霉素（rapamycin）的作用靶点，取名为TOR[7]。与酵母相比，哺乳动物的TOR蛋白在进化和功能上高度保守，也就相应地称为mTOR[8]。mTOR蛋白的C末端具有激酶活性，它是细胞生长和增殖的关键调节分子，可接收生长因子、营养、能量等多种信号，并通过PI3K/AKT或Ras/ERK信号通路来发挥作用，而对mTOR信号通路的抑制可以使细胞停滞在G1期而触发细胞凋亡。
简单地说，当EGF、胰岛素等生长因子结合到细胞膜表面的酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK）后，RTK通过其酪氨酸激酶活性分别激活两个关键的信号转导分子：小G蛋白Ras和激酶PI(3)K，再由Ras和PI(3)K共同激活下游关键分子mTOR（如图10）。激活后的mTOR蛋白促使底物S6K（S6 kinase）和4EBP1（4E binding protein 1）发生磷酸化。由于这两个底物都是蛋白翻译过程中关键性的调节因子，它们的磷酸化导致核糖体蛋白合成的起始和增加。此外，胞外营养物质氨基酸、ATP等也能调控mTOR的激酶活性。于是，mTOR蛋白整合生长因子和环境养分两种信号，通过严格调控细胞有丝分裂和代谢响应不同的环境条件，保证细胞只在有利的环境下增殖。 4 Ras、PI(3)K和mTOR信号
1) 控制肿瘤生长的Ras、PI(3)K和mTOR信号
随着人类基因组测序的完成，目前已发现了几百种蛋白激酶。根据它们结构上的相似性，这些激酶可分为多个蛋白家族，在细胞的增殖、生长、分化和凋亡等过程中发挥重要的生物学功能。Ras、PI(3)K和mTOR就是一类与细胞增殖紧密相关的蛋白激酶。
真核细胞的正常生长受到周围环境所提供的养分的限制。Ras和PI(3)K信号通过调控下游分子mTOR，在调控细胞生长方面起着关键作用。在绝大多数的人肿瘤细胞中，Ras和PI(3)K信号通路中的关键调控因子都发生了明显的突变。究其原因，人们发现这条信号通路
如果发生突变，就会导致细胞的存活和生长不再受到养分等环境条件的限制，进而诱导细胞癌变。
Ras、PI(3)K和mTOR是目前研究得最为清楚的信号通路之一。下面，我们将简单地介绍一下这条信号通路中的几个关键组分：
(1) PI(3)K是英文phosphatidylinositol-3-kinase（磷脂酰肌醇-3-激酶）的缩写。它是一个包括许多脂质激酶的家族，由一个调节亚基（p85）和一个催化亚基（p110）组成。当配体与膜受体结合后，受体激活p85并招募p110，进而催化膜内表面的PIP2（phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate）生成PI3P（phosphatidylinositol 3-phosphate）。PI3P作为第二信使，进一步激活AKT和PDK1（phosphoinositide-dependent kinase 1）。
(2) AKT又称作PKB（protein kinase B），是PI3K重要的下游分子，包括至少3种形式，分别为AKT1、AKT2和AKT3。它们对于调控细胞的生长、增殖、存活以及糖代谢都起着十分重要的作用。
(3) mTOR（mammalian target of rapamycin）是一类丝/苏氨酸激酶。1991年，人们在酵母中发现了雷帕霉素（rapamycin）的作用靶点，取名为TOR[7]。与酵母相比，哺乳动物的TOR蛋白在进化和功能上高度保守，也就相应地称为mTOR[8]。mTOR蛋白的C末端具有激酶活性，它是细胞生长和增殖的关键调节分子，可接收生长因子、营养、能量等多种信号，并通过PI3K/AKT或Ras/ERK信号通路来发挥作用，而对mTOR信号通路的抑制可以使细胞停滞在G1期而触发细胞凋亡。
简单地说，当EGF、胰岛素等生长因子结合到细胞膜表面的酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK）后，RTK通过其酪氨酸激酶活性分别激活两个关键的信号转导分子：小G蛋白Ras和激酶PI(3)K，再由Ras和PI(3)K共同激活下游关键分子mTOR（如图10）。激活后的mTOR蛋白促使底物S6K（S6 kinase）和4EBP1（4E binding protein 1）发生磷酸化。由于这两个底物都是蛋白翻译过程中关键性的调节因子，它们的磷酸化导致核糖体蛋白合成的起始和增加。此外，胞外营养物质氨基酸、ATP等也能调控mTOR的激酶活性。于是，mTOR蛋白整合生长因子和环境养分两种信号，通过严格调控细胞有丝分裂和代谢响应不同的环境条件，保证细胞只在有利的环境下增殖。
1肿瘤与癌症 专题译述 ? 细胞信号通路与癌症发生 ? 二 癌症发生中的关键信号通路 ?
2癌基因与抑5 Wnt信号
癌基因 Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路。Wnt信号在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织
3细胞信号转再生和其它生理过程中，具有至关重要的作用。如果这条信号通路中的关键导
蛋白发生突变，导致信号异常活化，就可能诱导癌症的发生。1982年，R. Nusse和H.E. Varmus在小鼠乳腺癌细胞中克隆得到第一个Wnt基因，最初它被命名
二 癌症发生为Int1（integration 1）[11]。后来的研究发现小鼠Int基因与果蝇的无翅基因中的关键信号通路 1 JAK-STAT信号
wg（wingless）为同源基因，因而将两者合称为Wnt。H.E. Varmus 本人也因他在癌症研究中的杰出贡献而获得1989年的诺贝尔生理医学奖。 1) Wnt信号通路
Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。Wnt信号通路的主要成分包括：分泌蛋白Wnt家族、跨膜受体Frizzled家族、CK1、Deshevelled、
2 p53信号 GSK3、APC、Axin、β-Catenin、以及转录因子TCF/LEF家族。
Wnt信号通路是一个复杂的调控网络，目前认为它包括三个分支：经典Wnt信号通路，通过β-Catenin激活基因转录；Wnt/PCP通路（planner cell polarity pathway），通过小G蛋白激活JNK（c-Jun N-terminal kinase）来调控细胞骨
4 Ras、PI(3)K和mTOR信号
(1) Frizzled（Fzd或Frz）：分泌型糖蛋白Wnt的细胞膜上受体，为7次跨
5 Wnt信号
膜蛋白，结构类似于G蛋白偶联型受体。FZD胞外的N端有一个富含半胱氨酸的结构域（cysteine rich domain, CRD），能与Wnt结合。
6 BMP信号 (2)Dishevelled（Dsh或Dvl）：Dsh蛋白在细胞质中接受上游信号，通过抑制
APC、Axin以及GSK3β等蛋白形成的复合物的功能，稳定细胞质中游离状态
三 信号通路的β-Catenin蛋白。细胞质中积累的β-Catenin蛋白进入细胞核与TCF/LEF家
与药物靶点 族的转录因子结合，从而开启了下游靶基因的转录。
四 癌症基因(3)GSK3β：是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在没有Wnt信号时，GSK3β能治疗 五 经典文献
(4) CK1（casein kinase 1，酪蛋白激酶1）：能将β-Catenin的Ser45位点磷酸将磷酸基团加到β-Catenin N端的丝氨酸/苏氨酸残基上，磷酸化的β-Catenin经β-TRCP泛素化共价修饰后，被蛋白酶体（proteasome）降解。
架重排；Wnt/Ca2+通路，通过释放胞内Ca2+来影响细胞粘连和相关基因表达。 一般提到Wnt信号通路主要指的是由β-Catenin介导的经典Wnt信号通路。下面我们将简单介绍一下经典Wnt信号通路的主要成分：
3 NF-κB信号
导读 化，随后GSK3β将β-Catenin的Thr41、Ser37、Ser33位点磷酸化。
六 中英文对(5) Axin：是一种支架蛋白，具有多个与其它蛋白作用的位点，能与APC、照
GSK3β、CK1等形成β-Catenin降解复合物。此外它还与Dishevelled、PP2A（protein phosphatase 2A）等wnt信号的其它组分相互作用。
6 BMP信号与结肠癌 1) BMP信号通路
BMP（骨形态发生蛋白，bone morphogenetic protein）是TGF-β（转化生长因子，transforming growth factor-β）超家族中的重要成员。它通过调节一系列下游基因的活性，控制着诸如中胚层形成、神经系统分化、牙齿和骨骼发育以及癌症发生等许多重要的生物学过程。BMP信号的传递主要通过配体BMP与细胞膜上的丝氨酸/苏氨酸激酶受体（BMP receptor, BMPR）特异性结合，形成配体受体二元复合物。同时，Ⅱ型受体（BMPR2）能够活化I型受体（BMPR1），并进一步将信号传递给细胞内的Smad分子。在BMP和TGF-β信号由细胞膜传递至细胞核的过程中，Smad蛋白起到了关键性的作用。活化的I型受体（BMPR1）进一步磷酸化Smad蛋白（Smad1、Smad5和Smad8），促使Smad分子从细胞膜受体上脱离下来，并在胞质内结合Smad4分子（common Smad，Co-Smad）后进入细胞核。在细胞核内，Smad多元复合物在其它DNA结合蛋白的参与下作用于特异的靶基因，调控靶基因的转录（如图13）。
2) 结肠中的BMP信号
结肠（colon）是大肠的主要部分，它的解剖结构由内向外依次为粘膜层及粘膜下层、肌层及外膜。粘膜和部分粘膜下层向肠腔内的突起为半环形皱襞的断面，凹陷处即称为结肠隐窝（colonic crypt）。结肠隐窝处的细胞类型依次为单层柱状上皮细胞、干细胞、肌成纤维细胞（myofibroblast）和粘膜肌（muscularis mucosae）（如图14）。结肠中的干细胞位于隐窝底部，不断分裂增殖后形成的子细胞边分化边向内移动，当到达肠腔表面时就分化成为成熟的肠上皮细胞。许多研究证据显示，多种BMP信号通路中的关键蛋白都在结肠隐窝的细胞中表达。例如，位于结肠粘膜层的柱状上皮细胞表达BMP蛋白和BMP受体。同时通过免疫组化方法可以在这些细胞中检测到Smad1、Smad5和Smad8蛋白的磷酸化形式，这表明在分化成熟的柱状上皮细胞中，BMP信号是被激活的。而肌成纤维细胞和结肠干细胞则通过表达BMP信号的拮抗分子Noggin来抑制这些细胞内的BMP信号（如图14），这些结果提示BMP信号可能促进成熟的结肠上皮细胞走向凋亡。