药物在体内的分布与排除的一室建模与分析
摘 要 本文为了解决给药方案设计问题，通过分析药物在体内的动态流程与药理反应的定量关系，运用微分方程的思想，建立了一室模型；运用了归纳法、分类讨论等数学方法，以及MATLAB、几何画板等数学软件，求解了模型。本文建立的模型可以应用于新药研发和剂量确定，可以推广到二室模型甚至多室模型，藉此设计出更加完善的给药方案。
针对问题1，建立了一室模型（只有中心室），分别分析了在快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间为?）和口服或肌肉注射3种给药方式下，模型满足的初始条件。将该条件代入用符号表示的血药浓度方程中，求解出了三种给药方式下中心室的血药浓度方程，并利用MATLAB画出了血药浓度曲线的图形。
针对问题2，基于问题1中求解出的快速静脉注射血药浓度方程，求出了从0时刻开始每相隔时间T中心室的血药浓度，在初始条件不断变化的情况下，递推求解出了不同时间段的血药浓度方程并用MATLAB进行编程画出了曲线图；在稳态条件下，结合整个给药过程和血药浓度的控制范围，确定了多次重复给药的时间间隔和固定剂量。另外，采取加大首次剂量给药的方式,设计出了给药方案。
针对问题3，采用问题2的求解思路，分别递推求解出了恒速静脉滴注和口服(或肌肉注射)的多次重复给药方式下中心室的血药浓度方程，并运用MATLAB进行编程画出了曲线图。解决了稳态条件下给药时间间隔和每次给予固定剂量的问题。
关键词 一室模型；血药浓度；给药方式；稳态
一、问题重述
药物动力学(pharmacokinetics)是一门研究药物在体内的药量随时间变化规律的科学。作为近20年来才获得迅速发展的药物新领域，它采用数学分析的手段来呈现药物在体内的动态过程。因此，这门学科有利于研究药物在体内吸收、分布和排除的动态过程与药理反应的定量关系，对于新药研发、剂量确定、给药方案设计等药理学和临床医学的研究和发展都具有重要的指导意义和实用价值。
现在考虑按固定时间间隔，每次给予固定剂量的多次重复给药方式，来研究上述的动态过程。经过初步分析，首先需要建立房室模型(Compartment Model)，并藉此求解出在不同的给药方式下，人体内血药浓度大小的变化规律。
为了维持药品的疗效和保证机体的安全,要求血药浓度控制在一定的范围内。现考虑下列三个问题：
问题1：建立一室模型(只有中心室),考虑快速静脉注射、恒速静脉滴注(持续时间为?)和口服或肌肉注射这三种给药方式下，中心室的血药浓度方程，根据方程画出血药浓度曲线的图形。
问题2，考虑在问题1的基础上，添加“快速静脉注射的多次重复给药方式”这一条件后，中心室血药浓度的变化，求出变化后的血药浓度方程并作图。根据血药浓度的控制范围，确定多次重复给药的时间间隔和固定剂量。另外，采取加大首次剂量给药的方式，设计给药方案。
问题3，考虑在问题1的基础上，添加“恒速静脉滴注和口服(或肌肉注射)的多次重复给药方式”这一条件后，人体血药浓度的变化，求出变化后的血药浓度方程并作图。选择其中一种方式，讨论在血药浓度控制范围内，多次重复给药的时间间隔和固定剂量。
二、问题分析
问题1，首先考虑建立一室模型（只有中心室），用符号表示出血药浓度满足的方程。经分析可知药物的吸收与排除过程的具体情况：快速静脉注射药物瞬间进入中心室；恒速静脉注射滴注持续时间为?；口服或肌肉注射药物需经过血液运输到中心室。其次考虑这三种给药方式的给药速率和血药浓度满足的初始条件，将上述条件分别代入用符号表示的血药浓度方程中，求解出三种给药方式下的血药浓度方程。最后为了直观展现血药浓度在三种不同情况下的变化，考虑利用MATLAB画出血药浓度曲线的图形。
问题2，利用问题1中快速静脉注射给药方式下血药浓度满足的方程，将t?T，带入可求出T时刻的血药浓度。考虑到快速静脉注射药物瞬间进入中心室，从0时刻开始，每间隔T的血药浓度要考虑未注射药物和瞬间注射药物两种情况。要求2T时刻的血药浓度需求出T到2T的血药浓度方程，再将t?2T带入T到2T的血药浓度方程。在求不同时间段血药浓度方程的过程中，要考虑不同时间段方程满足的初始条件（给药速率和初始血药浓度），顺次递推出nT时刻血药浓度。根据各时间段血药浓度方程，利用MATLAB画出血药浓度曲线；利用nT时刻的血药浓度，求出稳态条件下的血药浓度；结合整个给药过程以及血药浓度范围，表示出时间间隔和每次给予固定剂量。另外，考虑采取加大首次给药剂量给出给药方案。
问题3，利用问题1中恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）给药方式下血药浓度满足的方程，将t?T带入，可分别求出T时刻两种给药方式下的血药浓度。
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再分别求出两种给药方式下T到2T、2T到3T的血药浓度方程，利用MATLAB进行编程画出血药浓度变化曲线，选择恒速静脉滴注的多次重复给药方式按照问题2的思路讨论确定时间间隔和每次给予固定剂量的问题。
三、模型假设
1.药物进入机体后全部进入中心室；
2.中心室在整个给药过程中容积不变；
3.中心室向体外的排除速率与血药浓度成正比；
4.忽略中心室与其他房室的药物转移，以及中心室对药物的吸收； 5.假定快速静脉注射注射瞬间药物全部进入中心室。
四、符号表示
f0(t) x(t) 给药速率 中心室的药量 吸收室的药量 血药浓度 容积 任意常数 药物剂量 排除速率系数 恒速静脉滴注的速率 药物由吸收室进入中心室的转移速率系数 时刻 恒速静脉滴注持续时间 多次重复给药时间间隔 血药浓度被控制范围内的最小值 血药浓度被控制范围内的最大值 重复给药次数 x0(t) c(t) V C D k k0 k1 t ? T c1 c2 n
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五、模型建立与求解
综合以上问题分析、基本假设以及符号表示，通过建立数学模型解决如下三个问题：
5.1 三种给药方式血药浓度变化
如图1所示，首先建立如下一室模型(?1?)：
f0(t)给药中心室c(t)Vx(t)k排除
图1：中心室示意图
dx??kx(t)?f0(t) dtx(t)与血药浓度c(t)，房室容积V之间显然有关系式：
(1)
x(t)?vc(t) (2)
方程（2）代入方程（1）可得：
f(t)dc??kc(t)?0 (3) dtV方程（3）是线性常系数非齐次微分方程，它的解由对应的齐次方程的通解和非齐次方程的特解组成。 求解出的通解为：
e?kttkt?ktc(t)?Ce?ef0(t)dt (4) ?0V为了求解出（4），需要设定给药速率和初始条件，考察以下三种常见的给药方式：
5.1.1 快速静脉注射
经过分析可知，快速静脉注射瞬间药物全部进入中心室，给药速率为0，故初始条件为：
?f0(t)?0?(5) ?D
c(0)?1?V?将条件（5）代入方程（4），可以求解出快速静脉注射给药方式下中心室的血药
浓度方程。
故快速静脉注射的血药浓度方程为：
De?ktc(t)? (6)
V根据方程（6）利用MATLAB画出血药浓度曲线图。
3
血药浓度曲线如图2所示：
图2：快速静脉注射下血药浓度
5.1.2 恒速静脉滴注
静脉滴注的速率恒定，滴注持续时间?，分析可知当t??时，f0(t)和初始条件如下：
(7) f0(t)?k0,c(0)?0 将条件（7）代入方程（4）可求解出t??时中心室的血药浓度方程：
k0(1?e?kt)c(t)? (8)
kV当t??时，将t??代入（8）可求出初始条件：
?f0(t)?0?(9) ?k0(1?e?k?)
?c(?)?kV?将条件（9）代入方程（4）可求解出在t??时中心室的血药浓度方程：
k0ek(??t)(1?e?k?)c(t)? (10)
kV故恒速静脉滴注的血药浓度方程为：
?k0(1?e?kt),t????kV (11) c(t)??k(??t)?k?(1?e)?k0e,t???kV?血药浓度曲线如图3所示：
图3：恒速静脉滴注下的血药浓度
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