0.33%，以广西、广东、云南、贵州和新疆等地最高。
（1）镰状细胞贫血（sick1e cel1 anemia，OMIM#603903）是因β基因缺陷所引起的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。患者β基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。这种血红蛋白分子表面电荷改变，出现一个疏水区域，导致溶解度下降。在氧分压低的毛细血管中，溶解度低的HbS聚合形成凝胶化的棒状结构，使红细胞变成镰刀状。镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血（图11-6）。杂合子（HbA/HbS）不表现临床症状，但在氧分压低时可引起部分细胞镰变。
图11-6 镰状细胞贫血的发病机制
本病主要分布在非洲，也散发于地中海地区，在东非某些地区HbS基因频率高达40％，因此镰状细胞贫血已成为世界范围内最严重的血红蛋白病。应用分子诊断技术可以对镰状细胞贫血进行基因诊断（图11-7）。
图11-7 镰状细胞贫血的基因诊断
（2）血红蛋白M病也称为高铁血红蛋白症。正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α87His，β92His）和作用（α58His，β63His），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。血红蛋白M（HbM）患者的珠蛋白基因中，由于上述某个氨基酸的密码子发生碱基置换，使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白（methemoglobin），影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生紫钳症状。血红蛋白M病呈常染
色体显性遗传，杂合子HbM的含量通常在30％以内，可出现紫钳症状。
2．地中海贫血 地中海贫血（tha1assemia）患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血。按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以把地中海贫血区分为多种不同的类型：α珠蛋白链合成减缺的称为α地中海贫血，β链合成减缺的称为β地中海贫血，γ链合成减缺的称为γ地中海贫血，δ和β链合成减缺的称为δβ地中海贫血，以此类推。
（1）α地中海贫血（α-thalassemia）主要分布在热带和亚热带地区。该病在我国也相当常见，尤其在南方，发生率为2.64%。广东地区α地贫携带者频率为9.6%。因此，α地中海贫血已成为一个较严重的公共健康问题。根据临床表现，本病可分成不同的类型。不同类型的α地中海贫血患者，体内缺失（或缺陷）的α基因数目各不相同，缺失的α基因越多，病情越严重。常见的α地中海贫血有以下几种。
①Hb Bart’s胎儿水肿综合征发病于胎儿期，基因型为α0地中海贫血基因纯合子（--/--），4个α珠蛋白基因全部缺失。由于不能合成α链，γ链便聚合为γ四聚体（γ4）。γ4首先发现于St Bartholomew医院，故命名为Hb Bart’s。这种胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因有腹水而隆起，故名Hb Bart’s胎儿水肿综合征。Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力，在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组织缺氧，故Hb Bart’s水肿胎儿多于妊娠30～40周时死亡或早产后半小时内死亡。如果胎儿父母为α0地中海贫血基因杂合子（--／αα）或己生育过一胎Hb Bart’s水肿胎儿者，在妊娠中期孕妇有妊娠高血压和严重水肿，B超检查见胎儿异常，常提示为本病胎儿。
②HbH病患者为α0地中海贫血基因和α+地中海贫血基因的双重杂合子，基因型为（--／-α）。由于4个α珠蛋白基因中有3个缺失或缺陷，使α链的合成受到严重影响，大量的β珠蛋白链过剩而聚合为β四聚体Hb H（β4）。HbH的氧亲合力为Hb A的10倍，在正常的生理条件下不易释放出氧。更为重要的是Hb H是一种不稳定的四聚体，其β链上的巯基（-SH）易被氧化，导致β4的解体，生成游离的β链。
游离β链不能稳定地存在于红细胞内，结果沉淀聚积，形成H包涵体，附着于红细胞膜上，使红细胞膜受损，红细胞失去柔韧性，易被脾脏破坏，导致慢性溶血性贫血。HbH病患儿在出生时几乎无明显的症状，只有轻度贫血，但Hb Bart’s的相对含量可高达25％。在发育过程中Hb Bart’s逐渐被HbH替代，至1周岁左右便出现HbH病的临床症状。
③标准型α地中海贫血患者为α0地中海贫血基因的杂合子，基因型为（--／αα）；或是α+地中海贫血基因的纯合子，基因型为（-α/-α），均缺失2个α基因。前一种类型在我国较多见，基因分析可呈现出东南亚型α基因缺失，后一种类型多见于黑人。由于能合成相当量的α珠蛋白链，所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。
④静止型α地中海贫血为α+地中海贫血基因的杂合子，基因型为（-α／αα），缺失1个α基因。由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状，仅在出生时血液中含有l％～2％的Hb Bart’s，可以通过血红蛋白电泳检出。
（2）β地中海贫血（β-tha1assemia）是一组以血红蛋白β珠蛋白肽链（β链）合成减少（β+）或缺失（β0）为特征的遗传性血液病。该病在世界范围内广为流行，好发于地中海沿岸国家和地区，如意大利、希腊、马耳他、塞浦路斯等，以及东南亚各国的广大地区。我国β地中海贫血的发生率为0.66%。广东地区β地贫携带者频率为3.5%。临床上根据患者溶血性贫血的严重程度，将β地中海贫血分为重型、中间型和轻型三种类型。
①重型β地中海贫血患者可能是β0／β0、β+／β+或δβ0／δβ0（δβ0为融合基因）等纯合子，也可能是β0和β+地中海贫血基因的双重杂合子（β0／β+）。其共同特点是患者不能合成β链，或合成量很少，结果α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应，同时它们可与代偿性表达的γ链组合成Hb F（α
2γ2）。患儿出生后几个月便可出现溶血反应。由于组织缺氧，促进红
细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。
②中间型β地中海贫血一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者
的基因型通常为β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+。前者为β地中海贫血变异型的纯合子，伴有Hb F（α2 γ2）的升高。后者为两种不同变异型地中海贫血的复合杂合子。病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。
③轻型β地中海贫血发生于β0或β+地中海贫血基因的杂合子，无任何临床症状，需通过实验室检查才能确诊。患者主要是β+／βA、β0／βA或β0／δβA等杂合子，都带有1个正常的β基因βA，所以可以合成相当量的β珠蛋白链。患者的HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）可代偿性增高。
大量研究资料表明，β地中海贫血除极少数是由于基因缺失引起以外，绝大多数是由于β珠蛋白基因不同类型的点突变（包括单个碱基的取代，个别碱基的插入或缺失）所致。这些点突变分别导致转录受阻，mRNA前体剪接加工错误，翻译无效，或合成不稳定的珠蛋白链而阻碍α-β二聚体形成，使珠蛋白链不平衡等。
④胎儿血红蛋白持续存在症（Hereditary Persistence of Fetal hemoglobin, HPFH）是由于出生后γ珠蛋白链的合成不能转变为β珠蛋白链的合成，导致γ珠蛋白链过量持续合成。两分子α珠蛋白与两分子γ珠蛋白形成Hb F，一直保持高Hb F至终身。因γ珠蛋白链实质性的增加，弥补了β或δ珠蛋白链的不足，使血红蛋白四聚体两条α链和两条非α链之间保持平衡。即Hb F代偿了Hb A的缺陷，所以HPFH患者一般无明显的临床症状和血液学改变。HPFH杂合子的Hb F为17-35%，比δβ0地贫杂合子的Hb F要高，后者一般为17-18%。类β珠蛋白基因簇发生缺失或点突变导致γ基因高表达是某些HPFH发生的分子基础。
（3）β地中海贫血合并α地中海贫血（β-tha1assemia compound with α-tha1assemia）时，症状往往会减轻。可能是由于多余的α珠蛋白链的减少使血红蛋白四聚体两条α链和两条非α链之间趋于平衡，体内的无效造血情况减轻，临床症状也随之减轻。
（4）X连锁α地中海贫血/智力发育迟滞综合征（X-linkedα-thalassemia/mental retardation）（OMIM 301040 及 309590）由于
ATR-X基因突变所引起的一系列临床表现，包括：α地中海贫血、智力发育迟滞、尿道和生殖器官发育异常及性反转等。
二、血浆蛋白病
血浆蛋白病（plasma protein disease）是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括血友病A（即血友病甲，又称凝血因子Ⅷ缺乏症，即传统所称的血友病）。血友病B（即血友病乙，又称凝血因子Ⅸ缺乏症、PTC缺乏症）及血友病C（即血友病丙，又称凝血因子Ⅺ缺乏症、PTA缺乏症）。
（一）血友病A
血友病A（hemophilia A）是血浆中抗血友病球蛋白（anti-hemophilic globin, AHG）缺乏所致X连锁隐性遗传的凝血障碍性疾病。男性发生率较高（1／6000），约占血友病总数的85％，
血友病A在临床上主要表现为反复自发性或轻微损伤后出血不止和出血引起的压迫症状和并发症；一般多为缓慢持续性出血，大出血罕见。出血部位广泛，体表和体内任何部分均可出血，可累积皮肤、粘膜、肌肉或器官等，关节多次出血可导致关节变形，颅内出血可导致死亡。
研究表明，凝血因子Ⅷ是一个复合分子，由3种成分构成，①抗血友病球蛋白（AHG）；②Ⅷ因子相关抗原（ⅧAgn）；③促血小板黏附血管因子（ⅧVWF）。血友病A是因AHG遗传性缺乏所致。AHG基因位于Xq28，长约186kb，几乎占X染色体的0.1％，由26个外显子和25个内含子组成。AHG基因的突变具有高度遗传异质性，涉及到缺失、插入、核苷酸取代和移码。近来发现约40％血友病A的患者是由于AHG基因第22内含子的到位所致病。
（二）血友病B（hemophilia B）
这是凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低而导致的凝血障碍性疾病。其临床症状与血友病A基本相同,但发病率较低，为1/10万～1.5/10