万，占血友病类疾病总数的15%～20%。其分子病因是位于X染色体上的FⅨ基因突变所致，故该病的遗传方式与血友病A相同，呈X连锁隐性遗传。
人类FⅨ基因定位于Xq27.1-q27.2，全长35kb，由8个外显子和7个内含子构成。完整的人FⅨ基因的cDNA长度为2802bp，编码序列的长度为1383bp，应用各种限制酶和FⅨ基因探针进行DNA分析，可以对血友病B进行基因诊断。
（三）血友病C（hemophilia C）
血友病C是血浆第Ⅺ凝血因子缺乏引起的凝血障碍性疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基因定位于15q11。本病症状较血友病A和血友病B轻。
（四）血管性假性血友病（von Willebrand）
血管性假性血友病也称von Willebrand病。是一种与Ⅷ凝血因子有关的遗传性凝血障碍。本病的发生主要是由于血浆中的一种大分子量的糖蛋白von Willebrand因子（vWF）缺乏。vWF基因定位于12pter-p12，长度为180kb。vWF由血管内皮细胞分泌，为Ⅷ凝血因子的载体，并可增强Ⅷ因子的稳定性。vWF缺乏会降低Ⅷ凝血因子的活性；同时由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影响血小板的凝血功能。因此本病患者有明显的出血倾向，但症状较轻。
三、结构蛋白缺陷病
构成细胞的基本结构和骨架的蛋白的遗传性缺陷可导致一类结构蛋白缺陷病。这类分子病包括胶原蛋白病、肌营养不良症等。
（一）胶原蛋白病
胶原（collagen）约占人体蛋白质总量的20%以上，在不同的组织中分别由成纤维细胞、平滑肌细胞、成骨细胞、软骨细胞和某些上皮细胞合成分泌。胶原蛋白分子由三条相同或不同的α多肽链（α1、α
2、α3）组成。α
链的氨基酸残基约有1000个，特点是甘氨酸、脯氨酸
及羟脯氨酸丰富，不含或很少含有色氨酸、酪氨酸及甲硫氨酸。
目前已发现组织中的胶原类型有10多种，分别具有不同的化学及免疫学特性，是不同结构基因的产物。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原合称间质胶原（interstitia1 col1agen）。Ⅰ型胶原主要由2条α1链和1条α2链组成，Ⅱ、Ⅲ型胶原都由3条α1链组成。3条α链均以右手超螺旋结构盘绕在一起形成原胶原分子，由原胶原分子组合成原纤维或微原纤维，再由原纤维粘合成胶原纤维（图11-8）。Ⅰ型胶原分布很广，主要存在于皮肤、肌腱和韧带中，具有很强的抗压能力。Ⅱ型胶原的分布局限于透明软骨、椎骨髓髓核及玻璃体中，具有较强的抗压能力。Ⅲ型胶原广泛分布于伸展性较大的组织，如结缔组织、血管壁及胎盘等处。Ⅳ型胶原由2条α1链和1条α2链组成，再聚合成交叉结构的巨分子，主要分布于各种基膜之中。
图11-8 Ⅰ型胶原的结构及其功能
胶原蛋白病（inherited disorders of col1agen）也称为“结缔组织遗传病”，主要包括成骨不全和Ehlers-Danlos综合征。
1．成骨不全 成骨不全（osteogenesis imperfecta，OMIM#166200）是一组因Ⅰ型胶原异常而引起的遗传异质性疾病，患者表现为骨质疏松、易骨折并伴有骨骼畸形等症状。该病的患病率约为1／15000，是最常见的一种常染色体显性遗传病。成骨不全分为Ⅳ类型，较常见的是Ⅰ型以及Ⅱ型成骨不全（表11-2）。
表11-2 成骨不全的遗传与临床特征
类
临床特征
型 Ⅰ
轻型：蓝巩膜、易骨折但无
方式 AD
I型胶原结构正常但量减少50
Ⅰ型胶原结构变异(特别是羟基端
突变致Proα1(Ⅰ) mRNA合成量下降 编码甘氨酸的密码子突变(包括α1或α2基因)
遗传
分子变化
遗传缺陷
型 骨畸型 Ⅱ
围生致死型：严重骨折畸型、AD
型 黑巩膜, 生后一周内死亡
Ⅲ进行性畸变：进行性骨畸变、AD Ⅰ型胶原结构变异(特别是氨基端) 同 Ⅲ 型
同Ⅱ型
型 畸形蓝巩膜、听觉丧失 Ⅳ
正常巩膜性畸变：轻度畸形、AD
①同Ⅱ型②α2基因外显子跳跃突变
型 矮小、听觉丧失
Ⅰ型成骨不全又称为蓝色巩膜综合征，病变累及骨骼、肌腱、韧带、筋膜、牙本质及巩膜等，主要临床症状为骨质疏松、致脆性增加而易反复骨折，巩膜呈蓝色，关节可过度活动而易于受伤并导致肢体畸形，牙齿生长不齐、畸形。伴传导性耳聋。多在青春期后发病。本病重症者矮小，X线显示多发生骨痂。Ⅰ型成骨不全基因定位于17q21.3-q22以及7q22.1，病因为胶原基因各种点突变导致的胶原成熟缺陷。例如α1链胶原基因COL1 A1即胶原蛋白第178位氨基酸残基第1个碱基发生了G→T的单碱基替换，导致甘氨酸被半胱氨酸替代。 Ⅱ型成骨不全又称先天性致死性成骨不全，其临床症状比Ⅰ型成骨不全严重得多，表现为长骨短宽，宫内即可因骨质疏松、发脆而引起四肢、肋骨多发性骨折；蓝色巩膜；耳硬化性聋；身材矮小，患者一般为死胎或生后早期死亡。存活者伴有进行性脑积水，长骨囊性变。Ⅱ型成骨不全的胶原基因突变比Ⅰ型更复杂、多见，主要涉及α1链胶原基因COL1 A1和α2链胶原基因COL1 A2上的甘氨酸密码子点突变或重排。例如COL1 A1即α1链94位上的甘氨酸被半胱氨酸替代，导致了Ⅱ型成骨不全表型。
2．Ehlers-Danlos综合征 Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）包括各种临床亚型：EDSⅠ～EDSⅨ等，有的呈常染色体显性遗传，有的为常染色体隐性遗传，患病率约为1/5000，其中EDSⅣ型病情最为严重。典型的Ehlers-Danlos综合征症状是皮肤可过度伸展，柔软脆弱易碎；皮肤受伤后愈合差，形成特殊的“香烟纸”疤；关节亦可过度伸展，导致髋、肩、肘、膝或锁骨关节易于脱位和受伤。 Ⅰ型Ehlers-Danlos综合征的分子病因可能是编码Ⅴ型胶原纤维α1链的基因COL5 A1、COL5 A2发生了突变；而其它类型的EDS的突变基
因可能是：Ⅳ型EDS：COL3 A1；Ⅵ型EDS：赖氨酰羟化酶；Ⅶa及Ⅶb型EDS：COL1 A1和COL1 A2；Ⅶc型EDS：前胶原N-肽酶。
（三）肌营养不良
较常见的肌营养不良症有Duchenne型肌营养不良症、Becker型肌营养不良症。Duchenne型肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy， DMD）是最常见的X-连锁隐性致死性遗传病之一，群体发病率高达1/3500男性活婴。进行性肌萎缩和肌无力伴小腿腓肠肌假性肥大是其典型的临床特征，主要累及青少年男性。本病起病年龄3～5岁，初始症状表现为爬楼梯困难，特殊的爬起站立姿势；一般在12岁以前丧失站立和行走的能力，最后因心肌和呼吸肌无力于20岁前死于心力衰竭或呼吸衰竭，
DMD（或dystrophin）基因定位于Xp21.2，长约2500kb，包含近80个外显子，编码一条分子量为427000的多肽链，称为dystrophin。Dystrophin主要分布于骨骼肌和心肌细胞中，对维持肌细胞膜的结构的完整性起着非常重要的作用。DMD的发生多为缺失突变，缺失主要发生于DMD基因的5′端或中央区域，导致dystrophin无法合成。DMD的发生有1/3为新突变所引起，2/3为原有突变所引起。
Becker型肌营养不良（BMD）症状较DMD轻，患者可活过生育期，从而将致病基因传给子代。BMD和DMD属于同一种基因的同一类型的突变，但因其缺失的范围比较小，肌细胞内尚能合成一定量的dystrophin。
四、受体蛋白病
受体是位于细胞膜、细胞质或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质，由于这类蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病（receptor disease）。20世纪70年代Goldstein和Brown曾对家族性高胆固醇血症细胞膜上低密度脂蛋白受体作了深入的研究。
家族性高胆固醇血症（familiar hypercholesterolemia）为遗传性高脂蛋白血症中的一个类型，遗传性高脂蛋白血症患者血浆中的胆固醇
和甘油三脂增高，从而导致冠心病、心肌梗死等心血管疾病。家族性高胆固醇血症是由于细胞膜上的低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）受体缺陷而致病。在正常情况下，LDL与细胞膜上的LDL受体结合，通过内吞作用进入细胞，被溶酶体吞噬，为溶酶体酸性水解酶水解，释放出游离胆固醇。游离胆固醇在细胞内可激活脂酰辅酶A，将游离胆固醇脂化；游离胆固醇同时可抑制细胞内的β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而减少细胞内胆固醇的合成。本病患者由于LDL受体缺陷，致使血浆中的LDL不能进入细胞，并使细胞内胆固醇的反馈抑制解除，使细胞内胆固醇合成增加并进入血浆，加重血浆胆固醇的堆积（图11-9）。
图11-9 LDL受体的细胞生物学功能
本病为常染色体显性遗传，LDL受体基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突变包括碱基替换、插入、缺失等，其中以碱基缺失较多见。
五、膜转运蛋白病
由于膜转运蛋白的遗传缺陷导致的疾病称为膜转运蛋白病。如囊性纤维样变、胱氨酸尿症及先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症等。
（一）囊性纤维样变
囊性纤维样变（cysticfibrosis，CF）是一种典型的膜转运蛋白疾病，它是高加索民族中最常见的遗传性疾病之一，每2000名新生儿中即有一名罹患此病，携带者的频率高达1/20。CF基因定位于7q31，长约250kb，包含27个外显子编码一种细胞膜整合蛋白，该蛋白为Cl－等物质的转运通道。CF基因突变类型包括缺失、插入、错义突变、无义突变、剪接突变等。囊性纤维样变主要累及肺、胰腺等器官，最后因肺功能衰竭、感染和营养不良而死。
（二）胱氨酸尿症
胱氨酸尿症（cystinuria）患者的肾小管及小肠黏膜上皮细胞的膜