9-NC Lurtotecan 9号位氢被硝基取代 7号位氢被甲基哌嗪取代，二亚甲基氧桥接10/11号位 抗癌活性较好 水溶性好 毒副作用小 肠胃毒性低 溶解性低，稳定性低， 放疗敏化剂 毒副作用大 抗癌活性低 10,11- methylenedioxy camptothecin Morpholino camptothecin Exatecan 亚甲二氧基桥接10,11号位 9,10号位被吗 啉环桥接 7,9号位被含氨基的六元环桥接，10、11号位 被甲基和F取代 半衰期降低、AUC降低 酯化后前药体系抗癌效 果好 保持TOPⅠ毒 性的同时，溶解性增大 内酯环稳定性高，水溶性高 I、II期临床实验数 据不理想 非小细胞肺癌/卵巢癌/子宫内膜癌/肝癌/胸腺癌/小细胞膀胱癌 Belotecan 7号位被N-异丙水溶性好，抗癌氨基乙基取代 活性高，毒副作用较小 7号位被有机硅烷取代 六元内酯环变为七元β内酯环 可穿越血脑屏障，口服给药 内酯环稳定性好
小细胞肺癌，卵巢癌，胃癌 Silatecan Diflomotecan 半衰期较短 病人反应参差不齐 3.1.2 喜树碱的前体药物
小分子前药(prodrug)是一类不同于大分子载药体系的药物改性方式，它一般需要利用人体自身对该前药的某些特殊官能团的刺激响应机制，使小分子前药体系在达到靶向部位之后才将药物释放而小分子则被机体吸收降解。与未改性药物相比，小分子前药不仅降低了药物对正常细胞的毒副作用。增加药物的稳定性和水溶性，同时机体自身代谢使药物释放行为更理想。前药体系的刺激响应机制多种多样，如酶催化型、氧化还原敏感型、pH敏感型等。
已经获得临床应用的依立替康即是一种喜树碱小分子衍生前药体系的成功例子，它利用肿瘤细胞的羧酸酯酶2(hCE-2)含量高于正常细胞这一特点，使前药在hCE-2和肝微粒体(human hepatic microsomes)作用下代谢为7-乙基-10-羟基-喜树碱而发挥药效。肽酶对肽键的敏感释放也是一种常见的前药设计机制。如Henne等设计的叶酸介导的靶向及S~S还原敏感型可控释放的喜树碱前药体系，
也是利用肿瘤细胞内叶酸和谷胱甘肽的过度表达，达到靶向和可控释放的双重功效。
然而由于病人之间的个体差异，使人体内的酶含量也不尽相同，导致病人对酶敏感型前药的反应也参差不齐，对此Ohwada等研究了一种水溶性的pH敏感型前药体系，可获得较为单一的生物学数据，目前正在进行I期临床试验Endo等也设计了一种pH敏感的的前药体系，有望实现临床应用[10]。 3.2 喜树碱的控制释放体系
随着纳米科技的蓬勃发展，纳米材料的小尺寸效应使其穿越人体天然屏障而进入细胞成为可能通过共价或非共价键作用将CPT与这些纳米尺寸的功能性大分子相连，形成纳米载药体系是喜树碱改性的另一重要途径。纳米载药体系一方面可以提高药物稳定性和溶解性及生物利用率，另一方面还可以利用肿瘤细胞对大分子良好的通透效应和对某些修饰基团的靶向选择性，使复合体系进入细胞膜杀死癌细胞。常用到的大分子载药体系主要包括聚合物纳米颗粒、聚合物胶束、水凝胶、微乳液等。 3.2.1喜树碱的纳米微球制剂
用于运载喜树碱的大分子纳米颗粒主要是聚合物，因为聚合物纳米颗粒尺寸可控，结构可自行设计，同时链段上活性位点较多，可进行多样化改性，被广泛用于制备CPT载药系统，比如，线性聚乙二醇(PEG)、聚羟丙甲基丙烯酰胺(PHPMA)、聚丙交酯-聚乙交酯(PLGA)、聚酰胺-胺(PAMAM)、聚乙二醇-聚赖氨酸(PEG/PLL)等[15]。
制备喜树碱-聚合物纳米微球制剂的一般步骤为：先对聚合物和喜树碱分别进行活化，然后各自的活性基团反应形成含可降解的酯键或肽键的纳米微球制剂 载药体系进入人体后发生多肽酶解或水解，而聚合物链段要么被机体降解，要么被肾脏排出体外。选择不同的键合可调控药物的释放速率。
IT-101是第一个进入临床治疗的喜树碱的聚合物类药物载体，它是一种以 PEG和环糊精(CD)为骨架的聚合物载体，以寡聚肽链与CPT键合，形成10nm左右的聚合物-喜树碱纳米链，纳米链自组装成直径为50nm左右的纳米微球。载药微球进入细胞后，酯键被降解而将药物缓慢释放，聚合物则分散为单条链段， 通过肾脏排出体外。
除此之外，具有高稳定性、水溶性、靶向性以及缓控释性的多功能聚合物纳米微球制剂也被设计出来。比如，Minko等对PEG进行纤维素酰化(PEG-biotin) 改性，使肿瘤细胞对生物素酰化的PEG-CPT载药体系的通透性增大，因而对癌细胞杀伤力也更大。为了进一步提高载药量，树枝状聚合物因具有可精确控制其尺寸、形状、密度、极性、溶解性而且功能性基团多、载药量高等特点，也被广泛用于CPT载药体系的制备。
Cheng等用树枝状聚酰胺-胺型(PAMAM)的活泼羧基与胺化的CPT反应制备了高载药量的喜树碱纳米聚合物制剂。由于PAMAM中存在大量的氨基、羧基和羟基，载体极大地改善了CPT的水溶性，提高了内酯环稳定性。为了解决树枝状大分子毒性较大、体内排出困难这一问题，Fox等采用了PEG化的聚赖氨酸(PLL)树枝状大分子纳米微球为载体，具有良好生物相容性的PLL的使用，不仅延长了药物的血液循环时间，还增加了癌细胞对复合载药体系的摄取量，对结肠癌的治疗效果甚至超过了依立替康[17]。 3.2.2 喜树碱的胶束制剂
胶束是由两亲性物质通过亲疏水作用自组装形成的，被认为是一种新型的载药体系(图3)。胶束的核壳结构使疏水药物包裹在疏水核中，增加了药物的溶解性和稳定性。直径小于100nm的胶束还显示出良好的细胞通透效应(EPR)，即可通过渗透作用进入脉管，从而使细胞对药物的摄取效率大大增加。
图3 喜树碱的胶束类载药体系的释药过程示意图
含有两亲性链段的嵌段共聚物胶束是一类研究较为深入的载药胶束，具有良好生物相容性的PEG聚氨基酸等常作为亲水链段，聚戊内酯、聚乙丙交酯、改性壳聚糖等作为疏水链段。通过在聚合物链段上加入一些靶向基团和刺激响应型链段，可以实现载药胶束的靶向性和优良的可控释放，比如，Min等设计了一种基于肿瘤部位pH敏感可控释放的可降解胶束。使用甲氧基化的聚乙二醇(MPEG) 作为亲水基团，可降解的聚-β-氨基酸酯作为可降解疏水基团，该体系只对肿瘤细胞的酸性环境敏感，因而具有肿瘤靶向功能。与单纯的CPT或PEG-PLLA载CPT胶束相比，该体系对荷乳腺癌细胞的小鼠的疗效更好而毒副作用小。
然而，随着CPT含量的增加，胶束溶解性急剧下降、直径迅速增大、稳定性变差，因此提高胶束的稳定性和载药量是胶束类载药的研究热点。为此，Fan等设计了一种以CPT自身作为疏水链段的载药胶束，以提高胶束的载药量。他们通过酯键将疏水药物CPT与亲水链段连接，形成胶束后，再对CPT进行载药， 以提高载药量。除此之外，混合胶束也是一种提高胶束载药量和稳定性的较好选择，与单一胶束相比，由两种或以上的胶束混合形成的混合胶束具有稳定性高、载药量大的特点。Gao等利用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS，一种维生素E 的聚乙二醇衍生物)与聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷( PEO-PPO-PEO)形成混合胶束，用于包裹CPT，发现当PEO-PPO-PEO与TPGS的摩尔比大于3∶7时，体系稳定性和载药量明显提高，载药体系对MCF-7肿瘤细胞的体外杀伤作用强，这是因为TPGS中的芳香环使药物与胶束核之间的疏水作用力加大，从而增大了胶束担载，提高了稳定性。
Sawant等做了大量关于将混合胶束用作疏水药物载体的相关工作，他们设计了一种具有免疫特性的混合胶束用于包载CPT(图4)：首先合成两亲性聚合物聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)，:然后与维生素E血清抗核单克隆抗体和CPT 混合制备载药胶束，胶束表面的抗体能使药物准确定位于癌细胞，因此，抗癌药效比普通胶束载体体系甚至比单独的CPT更强[11]。
图4 混合胶束载药体系
3.2.3 喜树碱的水凝胶类制剂
水凝胶也是一类常用的药物载体，因为它含水量高，具有固有的亲水性，同时与人体组织结构极其相似，因而生物相容性好。载药体系通过植入或原位注射的方式进入体内，当凝胶结构发生变化时，体系担载的药物实现可控释放。为了提高水凝胶载药体系对喜树碱的吸附力和载药量，一般是先将CPT与合适的表面活性剂或胶束混合，或在凝胶聚合物链段上引入疏水基团，增加CPT的附着力，然后再与水凝胶复合。
在众多聚合物水凝胶中，聚多糖如琼脂、角叉胶、改性纤维素、壳聚糖等天然高分子因其无毒生物相容性良好、可降解等诸多优点，常被用于喜树碱水凝胶制剂的研究。原位注射型水凝胶因为操作方便、无手术创伤等优点逐渐被越来越多的人关注，其中最常用的是嵌段共聚物水凝胶。Ozeki等制备的可注射型温敏性凝胶聚合物溶液(TGP)，用于包载喜树碱的PLGA纳米微球，并用于小鼠恶性神经胶质瘤的治疗，该凝胶载药体系能够使药物长效释放，并能增加CPT的抗癌活性[17]。
然而，对增溶改性后的CPT衍生物如托普替康等制备水凝胶载药制剂时， 水凝胶内含有的大量的水和大孔结构会使药物快速释放。为此，Lalloo[18]等设计了一种两相的可注射型水凝胶载药体系，用于亲水的喜树碱小分子衍生物托普替康的载运。他们首先利用胆固醇和硫酸胺制备出纳米尺度的脂质体，装载上托普替