Friedel-Crafts酰基化反应
XXX (XXXX大学，XX)
摘要：本文对Friedel-Crafts酰基化反应的机理、反应试剂、催化剂及其在药物合成中的应用和发展做了简要介绍。
关键词：Friedel-Crafts酰基化反应；反应机理；反应试剂；研究进展
Charles Friedel (1832~1899)出生于法国的斯特拉斯堡(Strasbourg)。父亲是一位银行家,但对自然科学有浓厚的兴趣;母亲是法兰西学院和自然历史博物馆教授的女儿。在家庭的影响下,他从小就对实验科学很感兴趣并最后选择它作为终身职业。他结识了著名的法国化学家Wurtz (Charles Adolphe Wurtz,1817~1884)并在他指导下开始了有机合成的研究。1856年毕业后,Friedel就在Wurtz的医学院实验室进行研究工作。1861
PhCOCl+PhHZnCl2PhCOPh年,一位来自美国的年青工程师也到了Wurtz实验室进行研究工作,Friedel立即和他建立起友谊,他就是Crafts。James Mason Crafts (1839~1917)出生于美国的波士顿(Boston), 用Zincke反应进行制备实验。他们选用不同的酰卤化物,在无水三氯化铝催化下与苯及其衍生物反应,结果均得到缩合产物。除三氯化铝外,他们还试验了其它金属卤化物,发现氯化锌、氯化铁等可以代替三氯化铝作催化剂。
的12年间,他们共同(有时也会分别与其他合作者)发表了关于这个反应的研究论文达60余篇。化学界遂将这个反应称为“Friedel-Crafts反应”,以纪念它的发现者为有机化学所作的杰出贡献。Friedel后来成为法国化学协会副会长;Crafts于1891年回国,后来当上了麻省理工学院的校长。Friedel-Crafts反应则成为一个规模庞大和应用广泛的重要有机反应类型而载入各国的有机化学教科书中,全世界的化学工作者将永远记着他们的名字和功绩。
+HCl[1]
1877年5月间,和将上述发现先以两篇通讯的形式发表在法国化学会志上[2]。在接下来的短短六个星期里,他们再连续发表了三篇论文[3],清晰地勾划出三氯化铝及其它金属卤化物催化的芳烃和脂烃烷基化和酰基化反应的轮廓。正如他们在论文中所总结的那样“依照我们的看法,我们刚才所引用的例子已经足以说明这个新方法的总原则,同时也足以说明它的适用范围。”5月22日,他们将这个用金属卤化物催化的制备烃类和酮类化合物的新方法申请了法国专利[4],12月15日又申请了英国专利[5]。在1877~1888年反应机理
芳烃与酰基化试剂如酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等在Lewis酸(通常用无水三氯化铝)催化
下发生酰基化反应，得到芳香酮： COR+RCOClAlCl3
这是制备芳香酮类最重要的方法之一，在酰
基化中不发生烃基的重排。机理：
RCOCl+AlCl3+R-CO+AlCl4-
COR++R-C=OCORH+H+
实例：
溴代酚类化合物为反应试剂：
溴代异黄酮的制备是以溴代脱氧安息香经Vilsmeier反应环合而得[6]。其中间体溴代
ORR1OBr1OR2Lewis酸+CH2COOH2脱氧安息香在合成时用溴代间苯二酚为原料,与取代苯乙酸,经Lewis酸三氟化硼催化进行Friedel-Crafts反应,引入酰基:
R1OOR2+R1OOR2+R1OBrOR2BrBr3OOOR4OR5
1a:R1=R2=H,Br:4- 3a:R1=R2=H 1b:R1=R2=H,Br:2- R=CH3,Br:5-
1c:R1=R2=H,Br:5- 3b:R1=R2=H 1d:R1=R2=CH3,Br:4- R=CH3,Br:3-
1e:R1=H,R2O(H),Br:2- 3c:R1=R2=H(2.6-),Br:4- 1f:R1=H,R2O(H),Br:4- 3d:R1=R=CH3 2a:R=CH3 R2=H,Br:5- 2b:R=H 4a:R1=R2=H 2c:RO(H)+ R=CH3 5a:R1=R2=H 4b:R1=R2=CH3 Br:4- 5b:R1=R2=CH3
Br:4-
上述反应中当以4-溴间苯二酚(1a)为原料时得到收率15%的预期产物3a,同时分离到38%的脱溴产物4a。以2-溴间苯二酚(1b)为原料时,得到收率37%的预期产物3b,也分离以羧酸为反应试剂
到脱溴产物4a,收率13%。在反应物中还分离出原料的溴化产物5a。
[7]
+F-C反应是酸中心催化的反应,明确各类反应对催化剂酸中心类型的要求具有重要的理论意义。F-C反应对固体酸中心类型的要求一般有以下3种情况[8]: (1)以L酸为主要的活性中心(如以卤代烃为烷基化试剂的反应); (2)以B酸为主要的活性中心(如以醇为烷基化试剂的反应); (3)同时以L酸和B酸为活性中心(如以酰氯为酰化试剂的反应)。因此在以羧酸或酯为反应试剂的F-C反应体系中,各类反应对酸中心类型的要求及其作用机理特别值得关注。Padró等[9]报道了以乙酸为酰化试剂, 苯酚在气固相反应条件下酰化合成邻(对)羟基苯甲酮的研究结果。乙酸分子在固体酸的B酸和L酸中ArH+R1COOR2ArR2
心上活化生成相应碳正离子的机理及其和苯酚分子间的反应模式见图1。由图1(c)和(d)可看出,B酸中心是芳环上氧原子酰化的主要活性中心,而L酸中心是芳环上碳原子酰化的主要活性中心。因此,以磷钨杂多酸为催化剂主要生成乙酸苯酯,部分乙酸苯酯会在强的B酸中心上通过Fries重排转化为邻羟基苯甲酮。
以酯为反应试剂
在传统的卤代化合物L酸催化剂的作用下,以酯为F-C反应的试剂有可能同时生成酰化产物和烷基化产物。Olah等指出有两类酯通常用作烷基化试剂:羧酸烷基酯(特别是草酸酯)和氯甲酸酯。反应式如下: +R1COOH[10]
[10]
ArH+ClCOORArR+HCl+CO2
Bruce等[11]在AlCl3-NaCl融熔体系中加入对苯二酚和γ-丁内酯在180~200℃下反应2min,得到了4,7-二羟基-3-甲基-1-茚酮(Ⅳ)。他们提出了反应机理(见下图):γ-丁内酯在酸催化下发生酰氧键断裂开环形成
中间体(Ⅰ), (Ⅰ)脱去羟基后形成端烯中间体(Ⅱ), (Ⅱ)在酸性条件下双键位移得到中间体(Ⅲ), (Ⅲ)发生分子内烷基化反应生成目标产物(Ⅳ)。
OH+OHOOAlCl3-NaClOHOOH(IV)OHOOH-OAlCl3OHOOH(III)OH(I)[12]
OH(II)
在酸催化剂作用下先发生烷氧键断裂,然后和氯苯发生烷基化反应生成二芳代烷基酸,再进一步发生分子内酰化反应生成目标产物。反应体系中未发现相应的醇类化合物中间体,说明第一步反应不是发生酰氧键断裂。
OKwon等报道了在三氟甲基磺酸催化下,
4-苯基-γ-丁内酯和氯苯反应得到4-对氯苯基-α-四氢萘酮,该产物是用于合成抗抑郁药物Sertraline的重要中间体。他们提出了反应机理(见下图):4-苯基-γ-丁内酯
OOClOHOCF3SO3HClCF3SO3HCl
外，AlCl3还可能与充当反应物或溶剂的芳
酸酐为反应试剂
当用酸酐为醚化剂时，由于1摩尔酸酐通常与2摩尔AlCl3络合，故文献报导通常使用AlCl3的量是: AlCl3:与酸酐摩解比为2，0一2.5:1【13】。在β一P一苯基苯甲酰丙酸的合成中，AIC13与丁二酸酐的摩尔比为2.2时，反应时间长于15小时以上，且产率只
【14】
有70%。对于这一反应，之所以反应时间
香化合物中的芳环π电子络合形成分子复
合物【15】，从而降低了AIC13的有效催化能力。若以酸酐为酰化剂，需3当量的三氯化铝，才能获得满意效果。β一P一苯基苯甲酰丙酸由联苯与丁二酸酐在AIC13催化下反应得到，β一苯甲酰丙烯酸和β一苯甲酰丙酸分别由顺丁烯二酸酐和丁二酸酐与苯在AIC13催化下制得。其反应式分别如下:
β一P一苯基苯甲酰丙酸
长且产率不高，我们认为:酸酐除了与2当
量AlCl3，形成在反应条件下的稳定给合物
O+OOAlCl3OOHO
β一苯甲酰丙烯酸
O+OOO+OOAlCl3OAlCl3OOOH
β一苯甲酰丙酸
OOH三氯乙酰氯
三氯乙酰氯是一种特殊的酰基化试剂，易于发生傅一克酰基化反应，但有关三氯乙酰氯的酰基化反应报道却很少，在已报道的与三氯乙酰氯酰基化反应的文献中主要有苯[16]、邻二氯苯[17]和联苯酚[18][19]及相关的反应，酰基化的产物是三氯甲基芳基酮。将三氯乙
酰氯与芳烃的傅一克酰基化反应及卤仿反应联系在一起考虑，即将傅一克酰基化产物—三氯甲基芳酮直接用作卤仿反应的中间体进行碱解用于合成芳基羧酸，氨解可得酰胺，进一步脱水可得睛等。芳基羧酸、酰胺和腈是染料、农药、医药、液晶材料等精细化工产品的重要中间体。
水解之后
Friedel-Crafts酰基化反应研究进展
Pivsa-Art[20]分别采用AlCl3,InCl3,SbCl3及其它过渡金属氯化物作催化剂,对2-甲氧基萘与酰氯的酰基化反应进行研究,结果发现,AlCl3,ZrCl4的选择性较
差,InCl3,TiCl4,MnCl2, CoCl2,CuCl2等选择性、酰基化产物收率均很高。如MnCl2作催化剂的选择性为3a∶3b∶3c=94∶4∶2,以3a为主,收率99%。