基于互补PAT工具连续生产颗粒的质量预测
摘要
药品固体剂型制造商的目标是减少生产时间和更短的时间市场。因此，越来越大的兴趣在医药行业的连续生产收益。对于连续的制造生产，生产药品的质量应进行评估在实时（行，上线，和行），而不是通过传统的脱线，往往是毁灭性的和费时的分析的方法，提供所需要的信息仅数小时后取样。本研究报告评估的实时在在线分析颗粒，生产过程分析技术（PAT）工具使用的粉末，片剂生产线（ConsiGma部分的湿法连续式双螺杆造粒机? -25）。1 介绍
如今，制药行业的目标是将其生产批量的生产向连续化生产的固体剂型。理想的连续过程应该是能够同时生产少量的产品（例如，实验室规模或临床量表，以及完整的生产规模）。因此，耗时，劳动密集的，和昂贵的缩放后续研究可以被避免。因此，固体剂型的生产时间将缩短，并会降低显着的时间到市场。而对 于批量生产的实际处理时间只有两天，经过的总时间可以长达60天。地延长延迟之间的不同的处理步骤的一个批处理过程使用一
拉曼光谱和近红外光谱仪一起使用的测光成像技术，以获得固态的信息和颗粒大小的数据。这些多元的数据，然后用于预测颗粒的水分含量，挖掘和体积密度，和流动性。三个PAT工具提供了补充信息，用于预测这些品质属性的连续生产的颗粒。的残留水分含量多相关的光谱数据，而所述成像数据的颗粒的流动性最高的预测能力。
关键词
连续湿法制粒 ; 颗粒质量属性预测 ; 拉曼光谱仪 ; 近红外光谱 ; 测光成像
个连续的生产线被淘汰。此外，连续生产线的设计完全自动化，因此线可以生产24公顷日在“无人值守”的方式。其他重要的优点是连续的药品生产设备需要更少的地面空间和更少的能源。
造粒是通常在制药工业中使用之前，压片，以改善加工性的起始粉末材料作为一个中间步骤。颗粒流动的更好，与粉末相比，产生灰尘少，具有较高的密度，和偏析少。一些的品质属性，因此，可以定义用于颗粒剂的流
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动性能，机械耐久性，孔隙率，粒径，和残留水分含量等。
流动性能方面，存在几个离线测试颗粒的流动性的测定。例如，干漏斗法测量的时间的加权量的粉末/颗粒需要属于通过一个漏斗。另一个例子是环剪切试验机，它有一个特别设计的用于颗粒剂的大的剪切单元，和工作原理已在文献中描述的。螺纹和容重测量计算的豪斯纳比（HR）检查的粉末或颗粒（HR =振实密度/体积密度）。根据分类，豪斯纳比高于1.25表明粉末或颗粒中流动不佳。主要取决于颗粒的残留水分含量通过卡尔·费歇尔滴定法或干燥测量损失。
当前应用的常规的质量控制系统往往是基于采样和耗时离线分析中分析实验室，和他们废止连续处理的优点。连续制造需要持续的评估过程中处理的关键工艺和配方的质量属性。这种方法融入的过程分析技术（PAT）的框架，由美国食品和药物管理局（FDA）在2004年推出的FDA国家在其指导行业，质量不能测试到产品中，它应该是建，中，或应该是由设计。因此，本研究的目的是，以快速评估颗粒大小，表面粗糙度，和固态在测光成像和拉曼光谱和近红外光谱信息，使用连续造粒过程中。然后，这些数据被用于计算和预测的临界
颗粒属性即流动性和残留水分含量。
最近一些非破坏性的测量技术已被开发（进程）测定颗粒大小分布。空间滤波测速（SFV）测量同时粒子的大小和速度的流动材料，因为它通过的激光束，造成阴影到光纤的一个线性阵列。此技术已经被应用于两个双螺杆和流化床制粒 。运动粒子的另一种技术使用的激光束的聚焦光束反射测量（FBRM）。在这里，一个移动的粒子会引起后向散射的激光光背到探针，因此可以计算出颗粒的弦长的。配备有一个机械刮刀，以避免结垢，一种的FBRM探针，用于监测高剪切湿法制粒方法 。Liew等人在流化床包衣机中捕获的颗粒的运动通过一个高速视频摄像机。动态数字图像处理（Camsizer瑞驰技术）用于由
Patchigolla
和
Wilkinson 用于监测谷氨酸结晶过程中的尺寸和形状。naervanen等人重建三维地形图像通过红色，绿色，和蓝色的LED光照明。这些地形数据，然后用单独的颗粒的大小来计算。他们的平均颗粒尺寸在流化床造粒处理，以监测发展趋势。于和汉考克评估动态成 像分析技术（DIA）（QICPIC，新帕泰克）有足够的颗粒大小和颗粒形状决定的能力。他们评估两个球形和棒状的样品与DIA和
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比较它们分别用激光衍射仪和扫描电子显微镜，此DIA装置已经被用来确定这两种粉末的颗粒尺寸和颗粒形状和颗粒剂 ，以预测被调查的粒子的流动性。
在这项研究中的光度立体的成像（FlashSizer FS3D）是用于评价的颗粒大小分布，粗糙度，和连续生产的湿颗粒的形状。该技术是基于在两个不同的白色光源，它被放置在一个180°的角度在一水平面内的样品具有的照明。然后，这两个图像的组合，以获得测得的样品的3D表面图像。表面图像不仅用于确定的颗粒尺寸分布和颗粒形状，但是，数字图像，以及提供信息有关的表面粗糙度。因此，图像被视为像素的组合，即具有一定的光强度的空间坐标的每一个像素。这种亮度的像素的灰度级然后，其特征在于用一个值，从0到255，0表示完全黑色，255表示全白。表面粗糙度是根据计算的灰度值中的差异。soppela等人评价光度立体成像的能力（FlashSizer 3D）的颗粒大小和颗粒的流动性的测量。此外，粒径的测定相比，与SFV（Parsum?）和常规筛分。
近红外光谱法已被广泛研究的颗粒水分分析。比如，哈通等人使用近红外光谱为线水分监测过程中喷雾干燥和压片过程中的马来酸依那普利。行中的湿度测
量，然后用来评估最终片剂硬度上的水分的影响。要研究的流化床干燥循环的结束点，PLS模型的开发是为了预测的水分含量，在近红外光谱的装置，干燥作为参考方法与损失。Nieuwmeyer等人也做了类似的工作，使用卡尔费休法作为参考方法。此外，基于相同的近红外光谱，PLS模型建，以便预测中位数的颗粒尺寸。在近红外测量的残余水分预测已执行的ConsiGma?系统。只有有限数量的测试被执行，这是覆盖一个小范围的残留水分含量（0.43-1.06％w / w的）。近红外光谱结合多元数据分析，以预测的两种粉末的流动性也进行了研究 。概述了红外和拉曼光谱在药品生产过程中的应用提供了由De Beer等人多篇论文报告的有用的拉曼光谱检测API和辅料在药品造粒工艺的固态属性的变化。医药加工过程中，这本研究中所使用的API，茶碱可以发生在几个固态形式在湿法制粒，干燥。无水茶碱，在干燥的预混物中混合，和预期的一样，这是转换为茶碱一水合物在湿法制粒 。干燥诱导的转换从水合形式茶碱要么无水茶碱或亚稳形式茶碱，根据所施加的温度和干燥技术。
出现在药品制造的连续造粒的兴趣日益增加，这是显而易见的研究是必要的中间和最终产品
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的质量进行评估。本研究旨在结合固态，水分，粒度和粗糙度在网上拉曼光谱和近红外光谱和测光成像测量获得的数据来预测连续生产的颗粒料的流动性能和残余水分含量。所有这三个PAT工具测量不同的颗粒特性，这可能有助于颗粒的流动性和下游加工。
2 材料和方法
2.1物料
无水茶碱（FARMA-QUIMICA表面的SL，西班牙马拉加）的30％（W / W）造粒乳糖一水合物200 M（CALDIC，Hemiksem，比利时）。聚乙烯基吡咯烷酮（的Kollidon
30
，
BASF
，
Burgbernheim，德国）中加入作为粘合剂的干燥粉末混合物中的浓度为2.5％（w / w的）。使用蒸馏水作为制粒液体。sodiumlaurylsulfate（Fagron， Waregem，比利时）被添加到造粒液（0.5％w / v的），以改善的润湿性的干粉末混合物。
2.2方法 2.2.1湿法制粒
所有的颗粒使用ConsiGma?-25单元（GEA Pharma Systems的，科莱特?Wommelgem，比利时），它由三个主要部分组成：连续式双螺杆的高剪切造粒
机，平行六细胞流化床干燥器，和制造排放系统。该设备已经广泛地描述，Fonteyne等。 为了获得颗粒与不同的特点，一个三因素2级全因子设计（DOE）的，在随机的顺序进行（表1）。三中心点进行实验，导致2 3 + 3 = 11的实验。造粒机筒，粉末进给速率，在干燥空气的温度的温度变化，以获得不同的粒度分布，固体的状态，和水分含量的颗粒。初步实验结果表明， -除了螺丝配置-这三个因素显着影响的颗粒特性 和 。螺杆速度保持恒定在950的转速和制粒液体中加入（9.16％（w / w的），基于湿质量）。对于每个实验，1细胞的6节段的流化床干燥器中干燥，用1公斤的颗粒和400米3 /小时的空气流被用来填充。 表1中 实验设计。 实料筒温粉末干燥温验 度（°C） 进给度（°C） 速率（千克/小时） 1 40 25 35 2 25 25 75 3 32.5 17.5 55 4 25 10 75 5 32.5 17.5 55 6 25 10 35 7 25 25 35 8 40 10 75 9 40 25 75 4
实料筒温粉末干燥温验 度（°C） 进给度（°C） 速率（千克/小时） 10 32.5 17.5 55 11 40 10 35 2.2.2。测光成像技术
甲光度立体摄像机系统（FlashSizer3D，智能制药有限公司，芬兰），用于所产生的颗粒的颗粒尺寸测量和表面特性（表面粗糙度和形状）。所有数据收集使用的FlashSizer3D的处理接口软件。使用该大小范围的颗粒大小分布的计算的时间为0-150微米，151-250微米，251-500微米，501-710微米，711-1000微米，一四〇一至〇 〇年微米，一四○一年至二零零零年的微米和2001年- 3150微米，和> 3150微米。FlashSizer 3D配备的钢槽和玻璃窗口。将制成的颗粒倒入该滑槽和图像被通过的玻璃窗口。由于罚款，其中存在于大多数颗粒负载的设计实验量高，玻璃窗口的成像系统所涵盖的罚款 ，这导致的颗粒的粒径的低估。因此，在每个DOE实验，颗粒剂，在测量之前，仔细来源于成透明的矩形塑料烧瓶的制造生产线，通过玻璃漏斗。三种样品每个DOE实验和收集各样
品一式三份进行分析，使用的计算模式“3D表面”，其计算的粒径和所述全球形象粗糙度由Soppela等。这九个颗粒大小分布和粗糙度测量每DOE实验的平均值，然后对数据的解释。数据是单位差异（UV）调整前申请PCA。
2.2.3拉曼光谱
一个RamanRxn1光谱仪（凯泽光学系统，密歇根州Ann Arbor），配有风冷式CCD探测器（深耗尽背照式设计），是用一个光纤非接触式致辞探头。从785纳米成事的近红外二极管激光的激光波长为785纳米线。对于每个DOE实验，20光谱静态记录行与分辨率为4 cm -1和20秒的曝光时间，使用的激光功率为400毫瓦。使用的全息图?数据收集，软件和HoloREACT?反应分析和性能分析软件的数据采集和数据传输实现了自动化。光谱数据中心和标准的正常变异（SNV）在提出申请前PCA纠正。
2.2.4近红外光谱仪
的Fourier变换近红外光谱仪（热费歇尔科学，Zellik，比利时，美国Nicolet ANTARIS II近红外分析仪）使用配备InGaAs检测器，石英卤素灯，和光纤漫反射探头。同样，每个造粒实验
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