标题: 暨南大学医学院病理生理学复习总结(第二版) 作者:吴 侃 修改日期: 2007-8-7 20:37 6
EP：产EP细胞在发热激活物作用下，产释的能引起体温升高的物质，#包括IL-1、TNF、IFN、IL-6、MIP-1 EP引起发热的机制
发热激活物激活体内产EP细胞，使其产生和释放EP，作用于PO/AH体温调节中枢，通过某些中枢发热介质使体温调节中枢的调定点上移，引起发热。因此发热发病学的基本机制包括三个基本环节：
1、信息传递：发热激活物作用于产EP细胞，使后者产释EP，后者作为信使传递到下丘脑体温调节中枢 2、中枢调节：EP以某种方式作用于下丘脑体温调节中枢神经细胞，产生中枢发热介质，引起调定点上移，于是正常血液温度变为冷刺激，体温中枢冷敏神经元发出冲动，引起调温效应器的反应
3、效应部分：一方面通过运动神经引起骨胳肌紧张升高或寒战，使产热增加，另一方面经交感神经系统引起皮肤血管收缩，使散热减少，于是产热大于散热，体温升至调定点相适应的水平
体温达到新的调定点水平后，体温调节中枢又通过对产热和散热进行整合，使其维持相对平衡，于是体温维持在较高的水平上
#体温负调节中枢包括：中杏仁核、腹中隔、弓状核 #致热信号传入中枢的途径：BBB、OVLT、迷走神经 #发热中枢调节介质：
正调节介质：PGE、Na+/Ca2+比值、cAMP、CRH、NO 负调节介质：AVP、a-MSH（已知最强）、膜联蛋白A1 发热的时相 体温上升期： 1、调定点上移
2、皮温降低，散热随之减少
3、寒战和物质代谢增强，产热增加 4、产热大于散热
高温持续期（高峰期）：
1、体温升高到调定点的新水平，在这个与新调定点相适应的高水平上波动 2、寒战停止并开始出现散热反应
3、体温调节中枢在一个较高水平上对体温进行调节 4、产散热基本平衡 体温下降期（散热期）：
1、激活物、EP及发热介质消除
2、体温调节中枢的调定点返回到正常水平
3、散热增强，产热减少，体温开始下降，逐渐恢复到正常水平 体温上升期的体温变化、临床表现和机制
发热的第一时相是中心体温开始迅速或逐渐上升，快者几小时或一昼夜就达高峰，有的需几天才达高峰，称为体温上升期。主要临床表现畏寒、皮肤苍白，严重者表现寒战和鸡皮。皮肤苍白因皮肤血管收缩血流减少而导致；皮肤血流减少，皮温下降刺激冷感受器，信息传入中枢而有畏寒感；鸡皮是经交感神经传入的冲动引起的竖毛肌收缩所致；寒战则是骨骼肌不随意的节律性收缩。此期体温调定点上移，中心温度低于体温调定点水平，因此热代谢特点是产热增多，散热减少，体温上升 高温持续期的体温变化、临床表现和机制
当体温调节到与新的调定点相适应的高度就波动于较高的水平，称为高温持续期。此时病人的中心体温已达到或高于体温调定点新水平，故下丘脑不再发出引起冷反应的冲动，皮服血管由收缩转为舒张，血流增多，因而病人皮肤发红，散热增加；由于温度较高的血液灌注使皮温升高，热感受器受刺激，信息传入中枢而使病人有酷热感，高热时水分蒸发较多，因而皮肤干燥。本期热代谢特点是中心体温与上升的调定点水平相适应，产热和散热在较高的水平上保持平衡 体温下降期的体温变化、临床表现和机制
体温下降期病人体温开始下降，可能与病因的消除、致热原的作用逐渐减弱或消失，以致体温调节中枢的调定点逐渐恢复至正常有关。由于血液温度高于调定点水平，使热敏神经元的放电增强，导致患者皮肤血
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管扩张，汗腺分泌增加，于是散热增加。同时冷敏神经元活动受抑制而产热减少。此期热代谢特点是散热大于产热，体温逐渐下降至正常
发热时机体心血管系统有哪些功能变化
发热时心率加快，#体温每上升一度心率约增加18次/min。心率加快主要是由于血温升高对窦房结的刺激所致。另外代谢加强，耗氧量和CO2生成量增加也是影响因素之一。#在体温上升期，心率加快和外周血管的收缩可使血压轻度升高；高温持续期和退热期因外周血管扩张，血压可轻度下降。少数病人可因大汗而致虚脱甚至循环衰竭。在一定限度内（150次/min）心率加快可增加心输出量，但如果超过此限度，心输出量反而下降。心率过快和心肌收缩力将强还会增加心脏负担，在心肌劳损或心脏有潜在病灶的人容易诱发心衰
LPS和EP的区别 分子量 化学成分 耐热性 发热潜伏期 耐受性 致热特点 LPS 大 脂多糖 160度干热2h 较长 易产生耐受 小剂量单相热，较大剂量双相热 EP 小 蛋白质 70度30min灭活 较短 不易产生耐受 一般剂量单相热，特大剂量双相热
LPS导致机体产释EP的过程
EP的产释是一个复杂的细胞信息传递和基因表达调控过程，包括产EP细胞激活、EP的产生和释放 LPS激活细胞有两种方式： 在上皮细胞和内皮细胞：
1、LPS与血清中LPS结合蛋白（LBP）结合形成复合物
2、LBP将LPS转移给可溶性CD14（sCD14）形成LPS-sCD14复合物再作用于细胞上受体，使细胞活化 在单核巨噬细胞：
LPS与LBP形成复合物后，与细胞表面CD14（mCD14）结合，形成复合物使细胞活化 3、启动细胞内IL-1、TNF、IL-6等CK的基因表达、合成EP 4、EP释放入血
较大剂量的LPS可不通过CD14直接激活单核巨噬细胞产生EP
细胞信号转导：细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程
跨膜信号转导：水溶性信息分子和某些脂溶性信息分子不能穿过细胞膜，需通过与膜表面的特殊受体结合才能激活细胞内的信息分子，经信号转导的级联反应将细胞外信息传递到胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程
核受体：胞内受体分布于胞浆或核内，本质都是配体调控的转录因子，均在核启动信号转导并影响基因转录，统称为核受体
遗传性受体病：基因突变使受体数目减少或缺失、结构异常，而引起一系列的病理变化 激素抵抗综合症：靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化 野生型p53的功能（促细胞凋亡）
野生型p53基因编码的p53蛋白是一种DNA结合蛋白，可以作为转录因子，在DNA损伤信号刺激下促进多种基因转录，其中包括CKI中的P21基因转录，使细胞停止在G1期，并启动DNA修复机制，待DNA修复完成后，细胞即解除阻断进入S期，经细胞分裂后产生正常的子细胞。如果DNA损伤严重，不能完成修复，则启动凋亡机制，使这些DNA异常的细胞凋亡。因此p53有分子警察的美誉
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#细胞凋亡的机制：氧化损伤、钙稳态失衡、线粒体损伤 #受体酪氨酸蛋白激酶途径
受体酪氨酸蛋白激酶途径是细胞表面一类重要的酶偶联受体家族，受体的胞内区即含有TPK，受体与配体结合后发生二聚化使TPK激活，从而催化底物蛋白的酪氨酸磷酸化，引起磷酸化级联反应致细胞生理和基因表达的改变。配体多为生长因子类，故与细胞增殖肥大和肿瘤发生关系密切。
EGF→RTK→三聚体（受体-Grb-2-Sos）→Ras磷酸化→raf（MAPKKK）-MEK1/MEK2（MAPKK）→ERK1/ERK2（MAPK）→转录因子→基因转录
JAK（janus 激酶）途径：一种不含SH2/SH3的非受体型TPK。介导细胞因子的信号转导
干扰素与受体结合→受体二聚化→受体近膜区与位于胞浆的JAK结合→JAK自身磷酸化，并与信号转导物和转录激活剂（STAT）结合，进一步导致STAT磷酸化。被TPK磷酸化后，STAT家族成员之间形成二聚体转入核内，作为特异的转录因子与DNA元件结合调节基因转录
受体－G蛋白－cAMP－PKA途径
信号分子与受体结合→受体激活→激活的受体与G蛋白作用→G蛋白激活→有活性的Ga激活腺苷酸环化酶（AC）→有活性的腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP→cAMP激活cAMP依赖的蛋白激酶（PKA）→使CRE结合蛋白（CREB）磷酸化→磷酸化CREB与cAMP反应元件（CRE）结合→促进基因转录
霍乱机理：霍乱弧菌外毒素—霍乱毒素选择性催化Gsα亚基持续激活（GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP）不断刺激AC生成cAMP，胞浆中的cAMP升高100倍以上，小肠上皮细胞膜Cl-通道持续开放，Cl-、Na+、H2O持续丢失，导致严重的腹泻和脱水
受体－G蛋白－PLC－IP3、钙－钙调蛋白－Cal-PK途径
信号分子与受体结合→受体激活→激活的受体与G蛋白作用→G蛋白激活→有活性的Ga激活磷脂酶C（phospholipase C, PLC）→有活性的磷脂酶C催化膜磷脂 PIP2 生成 IP3 及 DG→IP3促进钙储释放钙 →钙与钙调蛋白结合→钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（Cal-PK）→产生各种生物学效应
受体－G蛋白－PLC－DG－PKC途径
信号分子与受体结合→受体激活→激活的受体与G蛋白作用→G蛋白激活→有活性的Ga激活磷脂酶C（phospholipase C, PLC）→有活性的磷脂酶C催化膜磷脂 PIP2 生成 IP3 及 DG→DG 激活蛋白激酶C（PKC）→使蛋白磷酸化产生各种生物学效应
血管鸟苷酸环化酶信号转导途径
乙酰胆碱与膜受体结合，使Ca2+升高→一氧化氮合酶（nitric oxide synthase， NOS）→L－arginine→NO→鸟苷酸环化酶（GC）→GTP→cGMP→PKG→血管平滑肌舒张 Vigar抑制磷酸二酯酶PDE使cGMP降解减少，导致血管平滑肌舒张
应激：机体受到各种内外环境因素刺激时所出现的非特异性全身反应 #应激源：能用引起应激反应的各种内外环境因素 #GAS：劣性应激源持续作用于机体则应激可表现为一个动态的连续过程，并可最终导致内环境紊乱和疾病，分为三期：警觉期、抵抗期、衰竭期
#HSP：细胞在应激源，特别是环境高温诱导下重新生成或生成增加的一组蛋白质 #HSP的组成和功能：
HSP分为结构型（正常细胞即可表达）和诱生型（应激细胞表达），其功能为作为*分子伴侣：帮助蛋白质正确折叠、移位、维持和降解，维持细胞蛋白的稳定
1、结构型HSP70作为分子伴侣，帮助新生蛋白质形成正确的结构和正确定位
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2、诱生型HSP70与应激时受损的蛋白质的修复、清除有关，促进肽链的正确折叠、移位、修复和变性蛋白质的降解和清除 作用：
1）提高细胞的耐热能力
2）提高细胞对缺血、缺氧的耐受性
急性期反应蛋白：感染、炎症、组织损伤等原因引起应激时，血浆中某些蛋白质浓度迅速增高，这种反应称为急性期反应，这些蛋白质被称为急性期蛋白，是快速启动的机体防御机制
应激性溃疡：病人在遭受各类重伤、重病和其他应激情况下，出现胃十二指肠粘膜的急性病变，表现为胃十二指肠粘膜的糜烂、浅溃疡、渗血等，甚至溃疡穿孔 应激性溃疡的发生机制
1）由于儿茶酚胺增多使胃粘膜缺血，上皮细胞粘液、碳酸氢盐合成分泌减少，粘液-碳酸氢盐屏障作用减弱使胃腔内反向H+扩散增加，造成粘膜损害
2）胃粘膜缺血导致H+反向扩散量/粘膜血流量比值增大，即使反向弥散至粘膜内的H+不多也将使粘膜内pH明显降低，造成粘膜损害
应激时糖皮质激素分泌增多的生物学意义
1）升高血糖：糖皮质激素能促进糖异生，对脂解激素的脂肪动员起允许作用；2）维持心血管系统对儿茶酚胺的的反应性；3）抗炎、稳膜作用：糖皮质激素能稳定溶酶体膜，并对某些炎症介质的合成、释放和激活有抑制作用 AP的生物学功能
1、抑制蛋白酶：避免蛋白酶对组织的损伤
2、清除异物及坏死组织：促进吞噬细胞的功能，减少炎症介质的释放 3、抗感染、抗损伤：加强机体的抗感染和抗出血能力
4、结合、运输功能：AP结合相应的物质，避免其对机体损害，并调节其在体内的功能
#休克：各种强烈致病因素作用于机体，使其循环功能急剧减退，组织器官微循环灌流不足，以致重要生命器官功能、代谢严重障碍的全身性危重病理过程
低血容量性休克：由于血容量减少引起的休克，见于失血、失液、大面积烧伤、创伤等使大量体液丢失的情况
高动力型休克：指以心输出量不减少或增加以及外周阻力降低为主要血流动力学特点的休克，又称高排低阻型休克，部分感染性休克属此类
低动力型休克：指以心输出量急剧减少及外周阻力升高为主要血流动力学特点的休克，又称低排高阻型休克，大部分休克属此类
#休克肺：休克持续时间较久时，即使血压、脉搏、尿量都趋向平稳以后，仍可发生急性呼衰，出现进行性呼吸困难和低氧血症，其主要病理学特征为肺充血、出血、肺泡肺间质水肿、肺毛细血管血栓形成、肺不张及肺泡内透明膜形成等 休克肺对外呼吸的影响
1）肺泡通气/血流比值失调：肺泡水肿、肺不张等可使肺泡V/Q比值降低；肺淤血及肺血管微血栓形成又可引起部分肺泡V/Q比值增大；2）肺间质水肿及透明膜形成可影响气体弥散功能；3）肺间质水肿可刺激“J”感受器使呼吸频率加快；4）局限性肺不张可引起真性分流增加
心肌抑制因子：为休克时胰腺缺血、缺氧导致其外分泌腺细胞的溶酶体破裂，释放出组织蛋白酶分解组织蛋白形成的小分子多肽，可抑制心肌收缩力、降低单核巨噬细胞系统吞噬能力、收缩腹腔小血管 #休克发生的始动环节：
1、有效血容量降低：见于失血、失液等，由于血容量减少，反射性引起交感肾上腺髓质系统强烈兴奋，外周血管收缩，导致组织微循环灌流量严重不足
2、血管床容量增加：见于过敏性休克等，由于组胺、激肽等增多，使外周血管扩张，血管容量增大，大量血液淤积在微循环内，使有效循环血量减少而导致休克
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3、心泵功能障碍：见于各种心功能障碍，由于心输出量锐减，使组织微循环灌流量严重不足而导致休克 为什么动脉血压不是判断休克严重程度的指标
1）休克发生可由原始病因直接引起细胞损伤而致，此时可无动脉血压变化；2）休克早期由于各种代偿机制，虽然使血压维持在正常范围，但组织器官已有明显缺血缺氧；3）部分休克患者经抢救治疗后血压虽已回升，却可出现组织再灌注损伤，出现更为严重的病变 休克时可见哪几种缺氧，各见于什么情况
各型休克都可因循环血液灌流量减少而发生循环型缺氧；如果并发休克肺导致外呼吸功能障碍可引起低张性缺氧；大失血引起的失血性休克可发生血液性缺氧；休克发展到严重阶段可使线粒体功能严重受损，引起氧利用障碍而发生组织性缺氧
休克时可能会出现那些酸碱平衡紊乱？
1）代酸：主要由于组织缺血、缺氧，使lac增加；GFR明显降低导致酸性代谢产物蓄积，属AG增大型代酸；2）呼碱：由于合并休克肺，引起肺泡V/Q比值失调，气体弥散障碍及间质性肺水肿对“J”感受器刺激，使肺通气量增加，CO2排出增多；3）呼酸：休克肺发展严重时CO2潴留所致 休克引起心功能障碍的原因及如何测知发生了心衰
1）休克时心率过快、心舒期缩短，使心肌耗氧量增加及冠脉血流量减少；2）水电酸碱平衡紊乱：高血钾使心肌收缩力降低，酸中毒致能量生成障碍；3）心肌内DIC可使心肌受损；4）心肌抑制因子使心肌收缩力减弱；5）细菌毒素通过内源性介质导致心功能抑制
若中心静脉压或肺动脉楔入压升高，而输液又未过量则表示发生了心衰 #休克时细胞会发生哪些损害？多选
1、细胞膜变化：离子泵功能障碍，水、Na+、Ca2+内流，细胞内水肿，跨膜电位明显下降；2、mt变化，氧化磷酸化障碍；3、溶酶体变化，溶酶体酶释放，细胞自溶，MDF形成 休克分期与微循环的改变 #一、微循环缺血性缺氧期 1、特点：少灌少流，灌少于流
小血管持续痉挛，口径明显变小，毛细血管前阻力>后阻力，大量真毛细血管网关闭，微循环流速减慢 2、机制：
交感-肾上腺髓质强烈兴奋，儿茶酚胺血浓度急剧升高，心血管运动中枢兴奋，机体产生其他缩血管的体液因子
#休克早期的微循环变化和临床联系
休克早期由于交感肾上腺髓质系统强烈兴奋，儿茶酚胺增多，使1）皮肤血管收缩，汗腺分泌增加，导致皮肤苍白、湿冷；2）腹腔内脏血管收缩，引起尿量减少；3）心率加快，外周血管收缩，出现脉搏细速、脉压减小；4）CNS高级部位兴奋，出现烦躁不安 #3、休克早期微循环变化的代偿意义
1、血液重新分布：由于不同器官的血管a受体密度不同，对儿茶酚胺的反应亦各异。腹腔内脏和皮肤血管因a受体密度高，对儿茶酚胺敏感性强而收缩明显；心脑血管因a受体密度低而无名显变化，其中冠脉可因β受体的作用而出现舒张反应。
2、自我输血：由于容量血管中的肌性微静脉和小静脉收缩，以及肝脏储血库的动员可使回心血量迅速增加，为心输出量的增加提供保障
3、自我输液：由于毛细血管前阻力对儿茶酚胺的敏感性叫毛细血管后阻力高，故前阻力增加更明显，使进入毛细血管内的血流减少，流体静压随之下降，有利于组织液回流而增加回心血量
#二、微循环淤血性缺氧期 1、特点：灌而少流，灌大于流
血管运动消失，对儿茶酚胺反应性降低，毛细血管后阻力>前阻力，真毛细血管网大量开放，血流缓慢，血液淤滞
2、本期失代偿机制