（一）近亲结婚
近亲结婚是指3-4代内具有共同祖先的个体之间婚配。我国常见的近亲结婚形式有表亲结婚、隔代表亲结婚、从表亲结婚等。
1、亲缘系数与近婚系数
亲缘系数：指两个个体在一定位点上具有共同祖先同一个等位基因的概率。按照分离定律，一对等位基因每传递一代，下代可得到其中一个等位基因的概率为1/2。一个个体的基因一半来自父亲，一半来自母亲，所以亲子之间的亲缘系数为1/2。一个个体的某一等位基因有1/2的可能来自父亲，他父亲的该基因又有1/2的可能传递给他的同胞，所以同胞从父方得到相同等位基因的概率为1/4，从母方得到相同等位基因的概率也是1/4，所以同胞间的亲缘系数为1/2。一个个体与其祖（外祖）父母、叔、伯、姑、舅或姨的亲缘系数为1/4，一个个体与其表兄妹、堂兄妹之间的亲缘系数为1/8。根据亲缘系数，将亲缘系数为1/2的个体称为一级亲属；亲缘系数为1/4的个体称为二级亲属，亲缘系数为1/8的个体称为三级亲属。
近婚系数：近婚系数是指一个个体接受在血缘上相同即由同一祖先的一个等位基因而成为该等位基因纯合子的概率。
常染色体基因近婚系数的计算：例如：表兄妹结婚的近婚系数
对于A位点来讲，如果共同祖先I1和I2的基因型分别为A1A2和A3A4，近亲结婚后代成为A1A1或A2A2或A3A3或A4A4的概率即为近婚系数：对于A1来讲，可以由I1→II1→III1→IV1，其概率为1/2×1/2×1/2=1/8；同理，由I1→II2→III2→IV1的概率也为1/8； 通过两条途径同时传递给IV1的概率为1/8×1/8=1/64。因此，IV1成为A1A1纯合子的概率为1/64，成为A2A2（A3A3，A4A4）纯合子的概率也为1/64。因此，对于A位点来说，IV1从共同祖先得到相同等位基因而成为纯合子的概率为4×1/64=1/16。因此，表兄妹结婚的近婚系数为1/16。
４５ 对于常染色体基因而言，近婚系数与亲缘系数的对应关系为：F= r /2
但对于X连锁基因而言，近婚系数是指女儿从共同祖先得到相同等位基因成为纯合子的概率。X染色体上基因从父亲传递给女儿的概率是1，X染色体基因不能从男性传递给男性，因此，对于上图中亲缘系数计算如下：
对于X染色体而言，共同祖先I1和I2的基因型分别为X1Y和X2X3。X1可以由I1→II1→III1→IV1，概率为：1×1/2×1=1/2；由I1→II2→III2→IV1的概率为：1×1/2×1/2=1/4，IV1成为X1X1纯合子的概率为：1/2×1/4=1/8；X2可以由I2→II1→III1→IV1，概率为：1/2×1/2×1=1/4；由I2→II2→III2→IV1的概率为：1/2×1/2×1/2=1/8，IV1成为X2X2纯合子的概率为：1/4×1/8=1/32；同理成为X3X3纯合子的概率也为1/32。近婚系数为：1/8+1/32+1/32=3/16。
2、近婚效应：近亲结婚后代容易从共同祖先得到相同等位基因而成为纯合子，因此，近亲结婚能提高常染色体隐性遗传病发病率，近亲结婚也能提高多基因病发病率，但不及常染色体隐性遗传病显著。
（二）突变对遗传平衡的影响
当更多的等位基因A突变成等位基因a时，群体中A基因频率增高；相反，当更多的a等位基因突变为A时，群体中a基因频率增高。只有当由A突变为a与由a突变为A的频率相等时，突变对遗传平衡无影响。
（三）选择对遗传平衡的影响 1、适合度和选择系数： 2、选择对遗传平衡的影响： 小结
一、群体中的遗传平衡 （二）遗传平衡定律 （三）遗传平衡定律的应用： 二、影响遗传平衡的因素 （一）近亲结婚
（二）突变对遗传平衡的影响 （三）选择对遗传平衡的影响
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第十三章 分子病与先天性代谢缺陷
授课时数：2学时 教学目标
1、掌握正常血红蛋白及其基因 2、掌握异常血红蛋白病发生机制 3、掌握地中海贫血发生机制 教学重难点
1、正常血红蛋白及其基因 2、异常血红蛋白病发生机制 授课内容
第十三章 分子病与先天性代谢缺陷
一、分子病
由于基因突变导致蛋白质分子在数量或结构上产生异常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称为分子病。分子病可根据异常蛋白的功能和分布分为：血红蛋白病，血浆蛋白病，免疫缺陷病，受体蛋白病和膜蛋白病。由于目前对血红蛋白病研究得较清楚，本章将以血红蛋白病为例介绍分子病发生机制。
血红蛋白病是由于血红蛋白分子合成异常而引起的疾病。血红蛋白病又分为异常血红蛋白病和地中海贫血综合征，前者指由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发生异常，后者指珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低。
（一）人类正常血红蛋白的结构与组成
人类血红蛋白由珠蛋白和血红素组成，珠蛋白由两条α类链和2条β类链组成，α类链包括α和δ链，由141个氨基酸组成，β类链包括、Gγ链、Aγ链、ε链和δ链，由146个氨基酸组成。不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白：
血红蛋白 组成血红蛋白的肽链 发育阶段 Hb Gower1 δ2ε2 胚胎 Hb Gower2 α2ε2 胚胎 Hb Portland δ2Gγ2，δ2Aγ2 胚胎
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Hb F α2Gγ2，α2Aγ2 胎儿 Hb A α2β2 成人 Hb A2 α2δ2 成人
在人体不同发育阶段，各种血红蛋白先后出现。在胚胎发育早期先合成δ链和ε链，大约同时或稍后开始合成α链和γ链。到胚胎发育到第8周，δ链和ε链逐渐消失，γ链合成达到高峰，而且开始合成β链，36周以后β链合成速率增高，γ链合成速率降低。出生后不久大约合成等量的β链和γ链。生后3个月后β链合成迅速增高，γ链合成迅速降低。
（二）珠蛋白基因的结构与表达
人类珠蛋白基因分为两类：一是控制α类链合成的α基因簇；一是控制非α链合成的β基因簇。
α基因簇：位于16号染色体短臂，基因排列顺序为：5’-δ-ψδ-ψα-α2-α1-3’，总长度为30kb。每个基因有3个外显子和2个内含子。
β基因簇：位于11号染色体短臂，基因排列顺序为：5’-ε-Gγ-Aγ-ψβ-δ-β-3’，总长度为70kb，每个基因有3个外显子和2个内含子。
在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。 （三）异常血红蛋白病发生机理：
1、单个碱基替换：如β基因的第6密码子由GAG错义突变为GTG，可使其编码的氨基酸由谷氨酸变成缬氨酸，导致镰状细胞贫血症；
2、终止密码突变：如α基因的第142位密码子为终止密码，由终止密码（TAA）突变为编码谷酰胺密码子（CAA）的突变形成Hb Constant Spring 病。
3、移码突变：如α基因的第139位密码子AAA缺失一个A使α链出现新的终止密码，造成α链增加了5个氨基酸，可形成Hb Wayne病。
4、密码子插入：在α链基因的第116位后面插入3个密码子（117-119），肽链出现重复，可形成Hb Grady病。
1、融合基因：如Hb Lepore病的非α链由δ基因和β基因融合而成。 （四）地中海贫血：由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制，造成α和非α链合成不平衡，引起溶血性贫血。α链合成缺陷称为α地中海贫血，β链合成缺陷称为β地中海贫血。
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α地中海贫血可以根据缺失基因数目分为4类：
1）Bart’S胎儿水肿综合征：4个α基因缺失，无α链合成，形成γ4。 2）血红蛋白H病：3个α基因缺失，α链极少，多余的β链累积形成β4。 3）轻型α地中海贫血：2个α基因缺失，α链少，轻度贫血。 4）静止型α地中海贫血：1个α基因缺失，基本正常，无临床症状。 二、先天性代谢缺陷：
指由基因突变引起酶活性异常，从而导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病。在代谢过程中，由于一种酶的缺陷可以引起多方面的效应，如可以导致底物积累，终产物缺乏，打开旁路代谢等。 小结 一、分子病
（一）人类正常血红蛋白的结构与组成 （二）珠蛋白基因的结构与表达 （三）异常血红蛋白病发生机理： 二、先天性代谢缺陷：
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