即在隐性基因频率很低的情况下，其每代降低值为sq2(1－q)。因此，隐性致病基因的频率降低速率往往很慢。
选择对隐性基因的作用：
①选择一代后基因型总和=1-sp(2-p)的计算：
22
p+2pq+q(1－s) 222 = p +2pq+q－sq222 = p+2pq+q－sq
2
=1－sq
②选择一代后基因a的频率由q变为 q(1-sq)/1-sq2 的计算： 选择一代后a的频率为：
③△q计算(选择后减选择前)
∵1-sq≈1，∴
2
2．隐性基因突变率的确定
与显性基因突变率的确定同理，隐性基因在群体中被淘汰掉的要由新突变的基因来补偿，以达到基因平衡。据此计算出突变率。
(1)先确定被淘汰的基因型频率。基因型频率即发病率＝q2 (2)确定选择系数s(或确定适合度f)。s＝1－f
(3)求突变率u。u＝sq2(1－q)≈sq2 (因q很小，1－q近似于1)。 例：苯丙酮尿症是一种隐性遗传病，发病率为6.0×10-5，已知该病的选择系数为0.85，求突变率。
突变率u＝△q≈sq2＝0.85×6.0×10-5＝5.1×10-5
若隐性纯合体为致死性疾病，即s＝1，则突变率等于发病率。 (四)选择对X连锁基因的作用
在X连锁隐性遗传病中，男性的发病率即是基因频率。但男性的X染色体只占群体X染色体的1/3，受选择的基因也只占群体致病基因的1/3，另外2/3位于女性中。据此推算出的突变率也只占群体中突变基因的1/3。
例：血友病A的遗传方式为XR，几乎患者都是男性。且男性的发病率与基因频率q相同。选择系数s。每代被淘汰的基因为1/3sq，同理也有同样多的新突变基因补充。即u=1/3sq
三、群体中的平衡多态现象
多态现象(polymorphism)是指群体中同一基因座位上有两个或两个以上的等位基因同时存在，并且其中频率最低的等位基因频率也远远高于仅靠突变所能维持的基因频率。
产生多态现象的原因：大致有以下几种。 (一)突变与选择间的平衡
突变造成杂合子的超显性现象，导致群体中出现多态现象。
突变是多态现象的最初起源，但若突变率极低，且受以上几种选择作用，则无法构成群体的多态。但有时会出现杂合子超显性(over dominance)现象，即杂合子的适合度明显升高，这时会达到突变与选择的平衡，导致群体中出现多态现象。
例如：镰形红细胞性状杂合子个体对恶性疟原虫的抵抗力较强。在赤道非洲的某些群体
s
中，镰形红细胞贫血的发病率可达4%，致病基因(β)频率可达20%，远远高于一般致病基因突变率。这是因为在该地区正常人还易受到恶性疟原虫的感染，导致适合度下降。而镰形
As
红细胞性状杂合子(ββ) 对恶性疟原虫的抵抗力较强，相对镰形红细胞性状正常纯合体的适合度升高，使βs基因能在群体中达到一个较高水平，维持多态现象。
(二)中性突变―随机漂变学说与多态现象
Kimura等人提出中性突变―随机漂变学说，从分子水平上解释多态现象。要点如下： 1．在分子水平上许多突变无害，只是中性或近中性。不受选择的影响。
2．选择只是保存有利基因和消除有害基因的进化过程。因此中性或近中性突变不受选择的影响。
3．新突变基因的固定依赖于随机漂变(random drift)。
4．在分子水平上存在着巨大的遗传变异，造成丰富的遗传多态。
5．一个群体由最初的少数人逐渐发展起来，这部分人的基因将对该群体基因有着最显著的影响，称“奠基者效应”。
(三)群体中维持遗传多态的其他机制
群体中的遗传多态的维持是一个非常复杂的问题。除了上述杂合子优势的“平衡选择”现象和“遗传漂变”外，在自然选择的作用下，还有许多因素维持一个群体的遗传多态。如下列几个机制：
1．环境的空间分布差异。选择与适应相互作用的结果会导致某种等位基因适宜在某种环境条件下生活，而其他形式的等位基因适宜在另一类环境下生活。
2．上位性效应。包括非等位基因间的互作、修饰、协同进化等等。有些等位基因很适应某种特定的遗传背景，而不适应其它的遗传背景。
3．频率依赖选择。有的等位基因当其频率很低时，常可表现出某种选择优势，从而促使该等位基因频率得到某种程度的恢复。
第五节 近婚系数
非随机婚配：①婚配倾向于发生在有一定亲缘关系的个体间，即近婚(交)。②婚配倾向于发生在远离亲缘关系的个体间；③选型婚配：有一定的择偶标准，如肤色、身高、生活习惯、文化背景、智力状况等等。
一、常染色体近婚系数
(一)近婚系数的定义
近亲婚配即婚配的两个个体间存在亲缘关系，至少享的一个共同的祖先。
近亲婚配的夫妇夫双方的某一等位基因有可能来源于同一祖先相同的DNA序列。如果出现这种情况，他们的后代有可能在同一座位的一对等位基因是同一祖先同一序列的两个拷贝(基因纯合)。两个婚配个体间亲缘关系愈近，后代基因纯合发生的概率就愈高。
近婚系数(inbreeding coefficient)指近婚后代发生祖先同一基因纯合的发生概率。通常用F表示。
(二)表兄妹婚配的常染色体近婚系数 如图，P1将A1基因传给S的概率为
P1 (A1)B1C1S；即A1基因由P1→S的概率为(1/2)；
3
同理，S由B2获得A1基因的概率也为(1/2)；
故S成为A1A1基因型的概率为(1/2)3?(1/2)3＝(1/2)6；
同理，S的基因型为A2A2、A3A3、A4A4的概率也为(1/2)6。 因此，S的近婚系数为F＝4×(1/2)6＝1/16。
3
(三)二级表兄妹婚配的常染色体近婚系数
如图6-3所示，二级表兄妹婚配的情况下，基因的传递比表兄妹增加一步(1/2)，故其近婚系数为F＝4×(1/2)8＝1/64。
(四)其他形式近亲婚配的近婚系数
同理，可得到其他形式的近亲婚配的近婚系数。
如：舅甥女(或姑侄)间的近婚系数为1/8；表舅甥女(堂或姑侄)间的近婚系数为1/32；半表兄妹(只有一个共同的祖先) 间的近婚系数为1/32；半从表兄妹间的近婚系数为1/128。
二、X连锁基因的近婚系数
X染色体上的基因在男性不存在纯合的问题，所以近亲婚配对儿子无影响。从基因传递特点上分析，男性的X染色体上的基因传递给女儿的概率为1，传递给儿子的概率为0，所以计算有关X连锁基因的近婚系数时，只计算女儿的F值。
如：
1．姨表兄妹间的X连锁基因的近婚系数：如图7-5(a)。
X1的传递：由P1经B1传递：P1
由P1经B2传递：P1
B1B2
)＝(B1
2
C1C2
)。 C1
3
S；所以只计一步1/2。 S；所以计二步，(1/2)2。
所以S要达到X1 X1纯合，概率为×(X2的传递：由P2经经B1传递：P2
S；计二步，(1/2)2。
3
由P2经经B2传递：P2B2C2S；计三步，(1/2)。
235
所以S要达到X2 X2纯合，概率为(1/2)×(1/2)＝(1/2)。 X3同X2的传递，S要达到X3 X3纯合的概率为(1/2)5。
35
姨表兄妹间的X连锁基因的近婚系数：(1/2)＋2×(1/2)＝1/8＋2×1/32＝3/16
⒉ 舅表兄妹婚配时X连锁基因的近婚系数计算：图7-5(b) X1由P1经B2传递时中断，不能形成X1X1。 X2的传递：由P2经B1传递：P2
B1
C1
S；计二步，(1/2)2。
由P2经经B2传递：P2B2C2S；计二步，(1/2)2。
224
所以S要达到X2 X2纯合，概率为(1/2)×(1/2)＝(1/2)。 同理X3的传递，S要达到X3 X3纯合的概率为(1/2)4。
舅表兄妹婚配时X连锁基因的近婚系数为： 2×(1/2)4＝1/8。 3．姑表兄妹婚配时X连锁基因的近婚系数计算：图7-5(c) X1由P1经B1传递时中断，不能形成X1X1。
X2同 X3经由P2B1，由B1至C1传递时中断，不能形成X2X2、X3X3，故近婚系数为0。
4．堂表兄妹婚配时X连锁基因的近婚系数计算：图7-5(d) X1由P1经B1、B2传递时均中断，不能形成X1X1。 X2同 X3经由P2B1，由B1至C1传递时中断，不能形成X2X2、X3X3，故近婚系数为0。
因此仅就X连锁基因看，姨表兄妹间的近婚系数大于舅表兄妹间的近婚系数。 而姑表兄妹和堂表兄妹X连锁基因的近婚系数为0。
三、近亲婚配的遗传学效应
已知近婚系数和群体中某个隐性致病基因的频率q，变可以推断近亲婚配所生子女隐性纯合子的概率，并据此推断近亲婚配的有害程度。
(一)近亲婚配的隐性纯合概率
近亲婚配的危害，主要表现在隐性纯合体患者的频率增加，有两种原因可以导致他们的子女是隐性致病基因纯合体(aa)：
①近亲婚配，从共同祖先传递而来；此时形成aa的概率为近婚系数F与隐性致病基因频率q的乘积→Fq。
②由不同祖先分别传递而来。此时形成aa的概率为(1－F)q2。 ①、②两种情况合计，近亲婚配产生隐性纯合体的概率为： Fq＋(1－F)q2＝Fq＋q2－Fq2＝q2＋Fq(1－q) ＝q2＋Fpq
因此对常染色体上的基因而言，近亲婚配的结果是导致其产生隐性纯合体的概率增加，2
是在q的基础上再增加Fpq。
2
即：姑表兄妹致隐性纯合体的概率为q＋1/16pq；
2
从表兄妹致隐性纯合体的概率为q＋1/64pq。 (二)近亲婚配导致隐性纯合的相对风险
从上式分析，q越小，近亲婚配导致隐性遗传病发病的机会越小；但与随机婚配相比，q越小，近亲婚配与随机婚配导致隐性遗传病发病的概率差距也越大。为了说明这个问题，我们定义近亲婚配导致隐性遗传病发病的机率为β。
从式中可以看出，q越小，β越大。即越是罕见的遗传病，近亲婚配造成的危害越大。举例来讲，先天性聋哑病系谱。
(三)近亲婚配与群体遗传负荷
遗传负荷：由于基因纯合导致群体适合度降低的现象称为遗传负荷(genetic load)。遗传负荷一般用群体中每个个体平均所带的致死基因或有害基因的数量衡量。一般的估计倾向认为，每个人可能有4~8个有害基因。近亲婚配的一个明显效应，就是使纯合体的频率增加，因此增加了遗传负荷。
第八章 生化遗传病
生化遗传病包括
1．先天性代谢差错（inborn error of metabolism） 2．分子病（molucular disease）
第一节 血红蛋白病与珠蛋白生成障碍性贫血
珠蛋白生成障碍性贫血：首先在地中海区域发现，也称地中海贫血。患者临床症状表现为贫血，有核红细胞增多，红细胞可发生镰变。1956年鉴定为患者的珠蛋白链第六位氨基酸由正常的谷氨酸突变为缬氨酸。
此后各种异常血红蛋白被陆续检出，至今已发现有400多种。 一、血红蛋白的分子结构及其遗传控制
（一）血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin,Hb）是一种含有色素辅基的结合蛋白质，色素部分是血红素（heme, haem），蛋白质部分是珠蛋白（globin）。
血红蛋白的分子结构是由四个亚单位构成的四聚体，每个亚单位由一个珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成（图，李9-1,p.164）。肽链上的氨基酸顺序按一定方式卷曲成螺旋，从氨基端到羧基端肽链分成8个螺旋段：A、B、C、D、E、F、G、H段。各段再通过氢键或离子键等互相靠拢形成一定的三维空间结构，结果使非极性氨基酸位于分子内部，极性氨基酸位于分子外部。血红素位于肽链折叠成的口袋中，其一端与F8位的组氨酸相连，另一端与E7位组氨酸相连，在此位置上可结合O2和CO2等。在此基础上，4条肽（单体）再组合成完整的血红蛋白分子（四聚体）（图，李9-2,p.164）。
(二)珠蛋白基因的结构及表达
血红蛋白四聚体是由两条α链和两条非α链组成。这些肽链被两个不同的基因簇编码。 α基因簇位于16pter-p13.2，包括2个α珠蛋白基因，1个δ基因及2个假基因ψδ和
ψα1。排列顺序是5’→ δ→ψδ→ψα2→α1→α1→3’ (图，7-1)。总长度30kb, 其中2个α基因之间相距3.7kb，δ和ψδ基因之间相距12 kb。每一个α珠蛋白基因有3个外显子和2个内含子，即IVS1和IVS2，长度分别是95 kb和125 kb，插入到外显子1、2和2、3之间（第31、32以及第99与100密码子之间）（图，7-1）。
β基因簇位于11p15.4-pter，有ε、Gγ、Aγ、δ和β，以及假基因ψβ，排列顺序为5’→ε→ γ→γ→ψβ1→δ→β→3’，总长度70 kb ，其中ε、γ间距13.4 kb ，γ、A
γ间距3.4 kb ，Aγ、δ间距13.8 kb , δ和β间距5.7 kb (图，7-2)。每个β基因也有3个外显子和2个内含子，即IVS1和IVS2，插入到外显子1、2和2、3之间（第30、31以及第104与105密码子之间）（图，7-2）。
另外最近发现，在α、β基因簇5’上游有基因的控制区（α-locus control region, α-LCR; β- locus control region，β-LCR），对基因的表达起调控作用。
α珠蛋白基因转录后经剪接加工，形成成熟的mRNA分子，翻译成α珠蛋白肽链含有141个氨基酸，非α珠蛋白肽链含有146个氨基酸。
（三）血红蛋白的发育演变
正常人体从胚胎到成人，可以有6种血红蛋白类型。它们在不同的发育阶段先后出现，并且有规律的更替（图7-3），各种血红蛋白的合成呈现严格的消长过程（图7-4）。每一种血红蛋白都是由2条类α链和条2条类β链（非α链）组成，少数异常血红蛋白由4条同样的肽链组成。如Hb H为β4, Hb Bart’s为γ4。
至成人有三种血红蛋白：
Hb A: α2β2, 98% Hb A2: α2δ2, 2% Hb F: α2γ2, 微量
G
A
G
G
二、血红蛋白变异体与血红蛋白病
(一)血红蛋白变异体
自从1949年Pauling发现镰形细胞血红蛋白HbS以来，已由溶血性贫血、红细胞增多或青紫患者及群体电泳筛查发现400多种遗传性血红蛋白结构异常。这些血红蛋白变异体多半有电荷的改变，因而有不同的电泳迁移速度。图7―5是HbA、HbS和HbC的电泳结果。血红蛋白的分子结构可以缩写表示，如将HbA写成
，将HbF写成
。在异常
或
血红蛋白，则写出其异常肽链名称，并标明取代氨基酸的位置，如HbS可写成
。
1.单个碱基置换 大多数血红蛋白结构异常是由于肽链中单个氨基酸残基为另一个氨基酸残基所取代，其原因是相应的遗传密码发生了单个碱基转换或颠换，如HbGChinese(α20谷→谷胺
)是由于G→C，HbS(β6谷→缬)是由于A→U。在珠蛋白肽链基因的终止密码(UAA、UAG或UGA)发生碱基置换而成为可读密码时，则肽链将延长直至下一个终止密码。如正常α链有141个氨基酸残基，而HbConstant Spring的α链延长到172个残基。那是因为第142个密码子UAA(终止)一CAA(谷胺)，肽链继续合成到第173处UAA(终止)之前。
2．密码子缺失或插入 Hb Lyon是由于β链第17～18位决定赖氨酸和缬氨酸的两个密码子的缺失，从而造成二个氨基酸的丢失，第16位及其以前的氨基酸顺序与第19位及其以后的氨基酸顺序均无改变。Hb Grady则是由于α链第116～118位插入了谷―苯丙―苏三个氨基酸残基，显然是由于在α珠蛋白基因中插入了为这三个氨基酸编码的9个碱基。
3．移码突变 在珠蛋白肽链基因的碱基缺失或插入不是3个或3的倍数而是1或2个碱