基时，这将导致突变部位以后的密码子变化，重新组合三联密码子而导致移码(frame―shift)。如Hb tak是β链在第146～147氨基酸密码子(CAC～UAA)之间插入了AC，使终止密码UAA变成苏氨酸的密码ACU，肽链延长到157个氨基酸。
4．融合基因 两种非同源基因的部分片段拼接而成的基因，称为融合基因(fusion gene)。这种融合基因可能是在减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换的结果。Hb Lepore的α链氨基酸顺序正常，其非α链由δβ融合基因编码，肽链N端为不等交换产生的δ链氨基酸顺序，C端为β链氨基酸顺序，构成δβ链。对应融合基因为βδ融合基因，见于HbAnti―Lepore(图7―6)。
(二)血红蛋白病
大多数血红蛋白变异体是稀有的，半数以上并不致病，在正常人群中存在着变异体，这只有在进行群体筛查时才能发现。近年来，我国在血红蛋白变异体的研究方面取得了不少成绩，亦发现了不少新的变异体，如HbHarbin。有些血红蛋白变异体引起功能上的改变，如溶解度降低(如HbS)，或是导致分子不稳定(如Hb Zurich)，或是对氧的亲和力增高(如Hb Chesapeake)或降低(如Hb Kansas)，或是形成不能带氧的高铁血红蛋白(methemoglobin)(如Hb Boston)，从而产生血红蛋白病。临床最主要的症状是溶血性贫血(hemolytic anemia)，红细胞代偿性增多和青紫(cyanosis>。
1．镰形红细胞贫血症(sickle cell anemia) 本症为常染色体隐性遗传，是由于β链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，成为HbS。纯合子患者(αα
),血红蛋白溶解度下降，使红细胞
镰变(图7―7)。纯合子症状严重，可产生血管阻塞危象，阻塞部位不同可引起不同部位的异常反应，如腹部疼痛、脑血栓等，另有严重溶血性贫血及脾肿大等症状。杂合子ααβAβs不表现临床症状，但是在氧分压低的情况下可以引起红细胞镰变，称为镰形红细胞性状(sickle cell trait)。
以β珠蛋白基因有关顺序为探针作分子杂交，可由RFLP对镰形红细胞贫血症作分子遗传诊断。内切酶MstⅡ识别CCTNAGG，正常p珠蛋白基因(CCT―GAG―GAG)产生1．15和0．20kb的片段。而HbS的β珠蛋白基因(CCT―GTG―GAG)失去了这个MstⅡ识别顺序，产生1．35kb片段(图7―8)。
2．HbC病 本症亦为常染色体隐性遗传，是由于β链第6位谷氨酸被赖氨酸取代。纯
ccAc
合子患者(ααββ)呈现轻度溶血性贫血，可伴有肝脾肿大。杂合子(ααββ)可无临床症状。
Hb C(β)与HbS(β)属等位变异，都是β珠蛋白链第6位的氨基酸取代，这两个珠蛋白基因可称为真等位基因(eualleles)。同一肽链但不是同一位置氨基酸的取代，则属异等位基因(heteroalleles)如Hb C(β6谷→缬)与Hb Msaskatoon(β63 组→酪)的β珠蛋白基因。
3．Hb M遗传性高铁血红蛋白血症 本症为常染色体显性遗传，是由于取代的氨基酸占据了血红素Fe原子的配基位置，使Fe原子呈稳定高铁状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧[如Hb Mboston(α58组→酪)α链58位取代了组氨酸的酪氨酸]。患者呈现紫绀症状并导致继发性红细胞增多(erythrocytosis)。已知的高铁血红蛋白尚有Hb MIwate(α
58组→酪
92组→酪
63缬→谷
87组→酪
6谷→赖
6谷→缬
)、Hb
Msakatoon(β)、Hb MHydepark(β)和Hb MMilwaukee(β)。
4．Hb Bristol不稳定血红蛋白病 本症亦为常染色体显性遗传，是由于β链第67位缬氨酸被天冬氨酸所取代，导致血红蛋白分子不稳定。这种不稳定的血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体，因而造成溶血性贫血。本症主要临床症状是先天性溶血性贫血，黄疸和脾肿大，因而亦称先天性Heinz小体溶血性贫血(congenital Heinz body hemolytic anemia)。已知的不稳定血红蛋白有90余种。
三、珠蛋白生成障碍性贫血
珠蛋白生成障碍性贫血是由于珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。成人血红蛋白(HbA)由两条α链和两条β链组成。珠蛋白生成障碍性贫血中凡由于α链合成减少或不能合成者称为α珠蛋白生成障碍性贫血，由于β链合成减少或不能合成者称为β珠蛋白生成障碍性贫血。
α或β珠蛋白链合成减少或甚至完全缺如涉及α或β珠蛋白基因的种种突变，可分为非缺失型(包括微缺失型)和缺失型两大类。非缺失型珠蛋白生成障碍性贫血涉及从5’转录控制信号，外显子密码，内含子(间隔顺序)拼接信号和共有序列(consensus sequence)，外显子和内含子潜在的拼接部位，终止密码和3'多聚腺苷化信号等处的碱基取代、缺失、插入、移码等，导致转录受阻或转录产物异常，使RNA加工拼接或翻译受阻，RNA不稳定或翻译后异常肽链不稳定，最终导致患者α或β珠蛋白链减少(α+或β+珠蛋白生成障碍性贫血)或完全缺如(a或β
o
0
珠蛋白生成障碍性贫血)。缺失型珠蛋白生成障碍性贫血涉及α或β珠蛋
白基因簇较大范围的缺失，包括涉及α或β珠蛋白基因簇5'上游60kb α或β位点控制区缺失。大部全缺失发生在α或β位点控制区。
大多数α珠蛋白生成障碍性贫血基因是缺失一个α珠蛋白基因，是不等交换的结果。这是因为串联重复基因(tandemly repeated genes)易于在减数分裂时发生非同源配对而发生不等交换。在1条染色体上只有l份的基因，其缺失是少见的，只占突变的大约1％～5％。β珠蛋白生成障碍性贫血基因大约只有l％是由于缺失或重排。
(一)α珠蛋白生成障碍性贫血
引起α珠蛋白生成障碍性贫血的α珠蛋白基因主要突变类型和主要缺失类型见图7―9。
人体第16号染色体短臂上有2个连锁的α珠蛋白基因。如果16号染色体上的2个α基因均因突变或缺失而丧失了功能，我们把这种单倍型称为α地1(α-thal1)。如果16号染色体上的2个α基因只有1个因突变或缺失而丧失了功能，这种单倍型称为α地2(α-thal2)。α珠蛋白生成障碍性贫血杂合子也有一定的临床表现，故本症属常染色体显性遗传。因为患者丧失功能的α基因的数目不同，α珠蛋白生成障碍性贫血有以下4种临床类型(图7―10)。 1．Hb Bart胎儿水肿综合征(hydrops fetalis syndrome) 本症为α0珠蛋白生成障碍性贫血。胎儿4个α基因均丧失功能(--/--)，无α珠蛋白链合成，80%以上血红蛋白为HbBart’s(Aγ4、Gγ4)其余为Hb H(β4)和Hb portland(δ2 Aγ2、δ2 Gγ2)。 Hb Bart有很高的氧亲合力，致使组织严重缺氧，胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿。本症患儿为常染色体显性纯合子，父母均为a地l单倍型杂合子。
2．HbH病 患者有3个a基因丧失功能(--／a-)，亲代分别为a地l (--)和a地2 (a-)携带者。由于a珠蛋白链严重短缺，胎儿出生时Hb Bart's(Aγ4、Gγ4)达20％或更高，在从γ链到β链的转换完成后Hb H(β4)达4％～30％。本症属中度珠蛋白生成障碍性贫血(thalassemia intermedia)，Hb Bart's和Hb H沉淀形成包涵体(inclusion body)，导致低色素小细胞性溶血性贫血，患者有黄疸和肝脾肿大。
3．a珠蛋白生成障碍性贫血性状 患者有2个a基因丧失功能，在东方人通常为a地1杂合子(--／aa)，而在黑人中通常为a地2纯合子(a-／a-)。本症为轻度a珠蛋白生成障碍性贫血(thalassemia minor)，患者有轻度小细胞性贫血。
4． a珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者 受累者仅有1个a基因丧失功能(αα／α-)，有正常血象，可无临床症状。 Hb H病、a珠蛋白生成障碍性贫血性状和静止型携带者均有不同程度的a珠蛋白链合成，可合称为a+珠蛋白生成障碍性贫血，患者均属杂合子。
(二)β珠蛋白生成障碍性贫血
引起β珠蛋白生成障碍性贫血的β珠蛋白基因主要突变类型和主要缺失类型见图7―
11。本症为常染色隐性遗传，纯合子呈现重型珠蛋白生成障碍性贫血，杂合子表现为β珠蛋白生成障碍性贫血性状。
1．β0珠蛋白生成障碍性贫血 亦称重型珠蛋白生成障碍性贫血(thalassemia major) 或Cooley贫血。患者为β地(β-thal)基因纯合子(β地/β地)。患婴出生正常，半周岁时发生严重小细胞性溶血性贫血，过剩的α珠蛋白沉淀为包涵体。患儿因骨髓外血细胞生成而发生肝脾肿大和β珠蛋白生成障碍性贫血面容，呈大头、颧骨突出，塌鼻梁、眼距过宽和面浮肿。
2．β+珠蛋白生成障碍性贫血 即β珠蛋白生成障碍性贫血性状，受累者为β地杂合子(β地/β)，通常仅有轻度贫血，但无明显临床症状。约半数病例有轻度到中度脾肿大。
第二节 血浆蛋白病
一、血友病
(一)血友病A
血友病A (hemophilia A)是由于Ⅷ凝血因子即抗血友病球蛋白(antihemophilic globulin，AHG)遗传性缺乏。Ⅷ因子有两个成分。Ⅷc(Ⅷ因子凝血成分) 具有Ⅷ因子凝血活性，ⅧAg(Ⅷ因子相关抗原)是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白，仅能由免疫学方法检出。血友病A患者的Ⅷc低或无，但有正常或高的ⅧAg。
血友病的主要临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部分均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。
本症为X连锁隐性遗传。AHG基因位于Xq28的近侧，长186kb，有26个外显子，编码AHG2 332个氨基酸。基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码，其中半数以上为各种程度缺失。
近年来又发现40％血友病A患者的基因缺陷是由于倒位引起的。上海瑞金医院血液学研究所张宇舟等应用Southern印迹分析检测66例血友病A患者，其中22例X染色体长臂内的FⅧ基因内含子22部位有倒位现象，且这些患者的临床症状都很严重，占重型血友病A患者的46．6％。这对于明确血友病A的发病机制有着相当重要的意义。至1994年止，已报道的点突变有174种，缺失117种，插入10种。新的突变还在不断地被发现。
与血友病A有关的是von Willebrand病。患者Ⅷc和ⅧAg均减少，反复出血多累及粘膜如鼻粘膜和胃肠道，出血的严重程度可有很大的变异。Von Willebrand病呈常染色体显性遗传。
(二)血友病B
血友病B (Christmas病)是由于第Ⅸ凝血因子即血浆凝血活酶成分(plasma thromboplastin component，PTC)遗传性缺乏。其主要临床症状与血友病A完全相同。 本症亦为X连锁隐性遗传。PTC定位于Xq27.1―q27.2，长34kb，有8个外显子，编码415个氨基酸。PTC基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插人和移码，其中大部分为核苷酸取代。
第三节 酶蛋白病
20世纪初英国医生Archibald Garrod最早研究了尿黑酸尿症、白化症、胱氨酸尿症和戊糖尿症。至今已发现数千种由于遗传性酶缺乏所引起的先天性代谢病。
一、氨基酸代谢病
氨基酸代谢病是指由于氨基酸分解代谢过程中酶的先天性缺乏而致氨基酸代谢缺陷。 (一)苯丙酮尿症
苯丙氨酸(phenylalanine)是人体的必需氨基酸，它被用于制造黑色素、甲状腺素和肾上腺素等。代谢的每一步的酶缺乏均可引起相关的疾病。
1934年F?11ing首先发现苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)，群体发病率在欧美约为1／16 000。杂合子携带者约为1／50～1／70。患者家系中近亲婚配发病率可高达5％一14％。在智能低下的儿童中约0.5％～1.0％患此病。上海人群新生儿筛查阳性率为2／31 000，发生率与欧美接近。天津人群新生儿筛查阳性率为3／16 690，提示天津地区为本症高发区。
经典型苯丙酮尿症是由于肝脏中苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase)缺乏使苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内累积，血清中苯丙氨酸浓度增高，患者血清中苯丙氨酸浓度可高达50～l00mg／100ml(正常为1―3mg／100m1)。过量的苯丙氨酸使旁路代谢活跃，产生苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸等(图7―12)。这些旁路代谢产物由尿液和汗液排出，使患儿的头发、皮肤和尿均有特殊的气味。过量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，也减少了黑色素的合成，使患者的毛发和肤色较浅。患者体内大量的苯丙氨酸竞争性地抑制色氨酸的羟化作用，同时它旁路代谢的产物抑制了5―羟色胺脱羧酶的活性，因此影响了色氨酸的正常代谢。旁路代谢产物堆积还抑制L―谷氨酸脱羧酶的活性，使γ―氨基丁酸生成减少，5―羟色胺(5―hydroxy―tryptamine，5―HT)和γ―氨基丁酸(γ-amino-butyric acid)减少，导致脑发育障碍。
患儿出生时无显著异常，3～4个月时逐渐出现症状，智力发育障碍，未予治疗者85％将发展到白痴水平。半数左右患儿有锥体外系损害症状，易激动(irritability)，好动(hyperactivity)，肌张力高(hypermyotonia)，共济失调(ataxia)，震颤(tremor)。
约25％有惊厥(convulsion)，多数有脑电图异常，骨骼发育迟缓，门齿稀疏。患儿可有呕吐(vomiting)，且较严重，可误诊为幽门狭窄。皮肤、毛发和眼睛颜色变浅。小便有特殊的臭味(霉臭或鼠臭)。
本症为常染色体隐性遗传。苯丙氨酸羟化酶基因定位于12q24.1，长约90kb，有13个外显子。基因突变涉及核苷酸取代和缺失，绝大部分苯丙氨酸羟化酶分子缺陷来自核苷酸取代。
苯丙氨酸羟化形成酪氨酸需要一个辅助因子叫四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，XH4)。它在苯丙氨酸羟化反应中，转变为醌式二氢生物蝶呤(quinoid dihydrobiopterin，XH2)，然后再在二氢蝶啶还原酶(dihydropteridine reductase)的催化下还原为四氢生物蝶呤(图7―13)。二氢蝶啶还原酶缺乏将使四氢生物蝶呤缺乏，从而虽有苯丙氨酸羟化酶存在也不能将苯丙氨酸羟化为酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累，引起严重的苯丙酮尿症，被称为恶性或非典型性苯丙酮尿症。四氢生物蝶呤也是酪氨酸羟化成多巴(3，4―dihydrophenylalanine，DOPA)最后形成黑色素和肾上腺素以及色氨酸羟化成5―羟色胺所必需的辅助因子。所以二氢蝶呤还原酶缺乏或二氢叶酸还原酶缺乏除了使血中苯丙氨酸增高外，同时使多巴、多巴胺、5―羟色胺、儿茶酚氨等浓度降低，从而引起一系列神经系统症状。已知二氢蝶啶还原酶基因定位于4p15.3l。
恶性苯丙酮尿症的临床表现与经典型苯丙酮尿症十分相拟，多数也在出生后4～7个月时出现症状，表现有智能障碍，毛发肤色浅淡等。此外，还可表现有出生时体重低，头围小，流涎及不明原因的高热。肌张力低几乎是本病的特点。
经典型苯丙酮尿症患儿出生时无明显症状，通过实验室检查可明确诊断。新鲜尿液中加入FeCl3可与尿中苯丙酮酸反应，形成绿色环。此方法简便，可用于筛选，但往往可能漏检。较为正确的方法是检查血中苯丙氨酸水平，患者血中苯丙氨酸增高。恶性苯丙酮尿症诊断可用高压液相色谱法(high pressure liquid chromatography，HPLC)测定尿蝶呤谱，从中计算生物蝶呤占总蝶呤的百分值，还原酶缺乏时生物蝶呤百分含量较高，经典型苯丙酮尿症此百分值正常。
如能早期明确诊断，给予经典型苯丙酮尿症患儿以低苯丙氨酸饮食，可使智力发育正常。目前倾向于这种低苯丙氨酸饮食宜终生维持，因数据提示成年患者终止低苯丙氨酸饮食
后仍可出现智力损害。如即使给予低苯丙氨酸饮食也不能改善神经系统症状者，则称之为恶性苯丙酮尿症。最近人工合成四氢生物蝶呤，用其单一治疗或配合左旋多巴(1evodopa)、5―羟色胺再加上脱羧抑制剂联合治疗，使恶性苯丙酮尿症也不再是恶性的了。
1975年起，在美国43个州中，苯丙酮尿症的普查已法律化，95％以上的新生儿接受了检查，3年后，接受普查的新生儿超过1 300万，发现1 100名苯丙酮尿症患儿，并对他们进行了及时的治疗。我国在一些大城市里也陆续开始在新生儿中进行苯丙酮尿症的筛查。 (二)尿黑酸尿症
尿黑酸尿症(alcaptonuria)是由于尿黑酸氧化酶(homogentisic acid oxidase)先天性缺乏所致，此酶主要存在于肝和肾脏。由于尿黑酸氧化酶缺乏，尿黑酸不能被最终氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，结果大量尿黑酸从尿中排出。
新生儿期，生后不久即发现尿布中有紫褐色斑点，洗不掉，日久渐使尿布呈黑褐色。 儿童期，尿黑酸尿是唯一的特点，此期除尿中排出尿黑酸之外，并无其他症状。 成人期，主要表现为尿黑酸尿、褐黄病和褐黄性关节炎。机体中尿黑酸增多，在结缔组织沉着，导致褐黄病(ochronosis)。多在20岁以后发病。在皮肤、耳廓、面颊、巩膜等处可见弥漫性色素沉着。此症如累及关节，则进展为关节炎，称褐黄病性关节炎(ochronoticarthritis)。
本症为常染色体隐性遗传，发病率大约为1／25万，携带者可用尿黑酸负荷试验检出。已知尿黑酸氧化酶基因定位3q21―q23。
(三)眼皮肤白化症
眼皮肤白化症(oculocutaneous albinism)有I型和Ⅱ型两种亚型， I型为酪氨酸酶阴性，Ⅱ型为酪氨酸酶阳性。I型为常见型，系由于遗传性酪氨酸酶(tyrosinase)缺乏，酪氨酸酶的作用是把多巴转化为黑色素。Ⅱ型的生化病理未明，患者可合成褐黑色素(pheomelanin)，但真黑色素(eumelanin)的生物合成被阻断。
眼皮肤白化症为全身性白化。患者全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素，故皮肤白皙，头发呈淡黄色，眼呈浅蓝色、羞明(photophobia)、视物模糊、可有眼球震颤(nystag―taus)。日晒皮肤易灼伤，暴露的皮肤易感皮肤癌。此症的发病率为l／15 000～1／35 000。
I型和Ⅱ型在临床上难于区分，色素痣是Ⅱ型酪氨酸酶阳性眼皮肤白化症的唯一线索。 本症为常染色体隐性遗传。酪氨酸酶基因定位于llql4―q21。I型和Ⅱ型不是等位关系，两者受控于不同位点，可以互补。Trevor―Roper(1952)就是在发现了一对夫妻均为全身白化者却有四个肤色正常的孩子后，才揭示了有酪氨酸酶阳性眼皮肤白化症的存在。
二、糖代谢病
(一)半乳糖血症
半乳糖代谢涉及半乳糖激酶(galactokinase)、半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(galactose-1-phosphate uridyltransferase)和尿苷二磷酸半乳糖- 4-表异构酶(uridinediphosphate galatose- 4- epimerase)(图7-14)，这三种酶均检出有遗传性缺乏，导致不同亚型的半乳糖血症(galactosemia)，均为常染色体隐性遗传。
半乳糖血症I型为经典半乳糖血症，系由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶遗传性缺乏所致。由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏，致使半乳糖-l-磷酸在脑、肝、肾等处累积，导致损伤而致病。白内障的产生是由于半乳糖累积在晶体内，在醛糖还原酶的作用下转变成半乳糖醇(galactitol)，后者改变晶体渗透压，使水分渗入晶体，致使晶状体变性。
患儿出生后喂乳汁(母乳、牛奶、羊奶等)后几天即出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重，1周后可表现出肝损害症状和黄疸、肝肿大、腹水(图7―15)。1~2个月内可出现白内障(cataract)。如不控制乳汁摄人，几个月后患儿出现智力发育障碍，肝损害更为严重，使凝血酶原缺乏而出血，低蛋白血症使全身水肿，’还有生长发育障碍、蛋白尿和氨基酸尿。血和尿中半乳糖含量增高，而血糖低下。最终因肝功能衰竭或感染致死。