广谱抗菌药物（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类）等，在抗菌药物使用过程中可筛选出嗜麦芽窄食单胞菌XDR或PDR菌株。氟喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯类等抗菌药物的使用可增加细菌对氟喹诺酮类和甲氧苄啶-磺胺甲唑等药物的耐药性。嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药，使用该类药物治疗会促进细菌生长、加重感染。
6 XDR-GNB 感染的抗菌治疗 6.1 XDR-GNB 感染的抗菌治疗原则
①临床标本中分离到XDR-GNB，特别是痰标本中培养出XDR 鲍曼不动杆菌或嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应结合临床表现区分是感染还是定植，或为混合感染的病原菌之一。②尽量根据药敏试验结果选择敏感抗菌药物；或选择呈中介或接近中介敏感或有较小抑菌圈的抗菌药物，大剂量联合治疗。③联合用药，XDR-GNB 感染常需联合使用抗菌药物。④根据药动学/药效学（PK/PD）原理优化给药方案，例如增加给药剂量、延长时间依赖性β 内酰胺类抗生素的滴注时间。⑤肝、肾功能异常或老年患者，抗菌药物的剂量应适当减少；一些高血流动力学导致排泄快、高血容量患者需适当增加剂量。⑥消除感染危险因素，积极处理原发疾病。⑦抗菌药物治疗的疗程长短取决于感染的严重程度、患者的基础疾病、抗菌药物对XDR 菌株的杀菌作用等多方面因素。
6.2 治疗XDR-GNB 感染的常用抗菌药物
6.2.1 替加环素（tigecycline） 为首个甘氨酰环素类抗菌药物。对CRE、XDR 鲍曼不动杆菌等具抗菌活性。2011年全球分离菌株的药敏结果显示，碳青霉烯类耐药克雷伯菌属和不动杆菌属对其敏感率分别为98% 和90% ；嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为92%。近期各地报告鲍曼不动杆菌的敏感率差异大，需根据药敏情况选用。本品对铜绿假单胞菌无抗菌活性。由于组织分布广，血药浓度低，该药不宜单药治疗血流感染等严重感染。对于XDR菌株引起的感染常需与其他抗菌药物联用。2012年本品在我国上市以来，临床上主要用于XDR鲍曼不动杆菌、XDR肠杆菌科细菌所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染，常与头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合应用，国外常与多黏菌素联合。替加环素对甲氧苄啶-磺胺甲唑耐药菌株仍具有体外抗菌活性，可作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的联合治疗药物之一，但临床资料不多。常用给药方案为首剂100 mg，
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之后50mg每12小时1次静脉滴注。初步研究提示，增加替加环素的给药剂量可提高其治疗重症感染或难治性感染的疗效，如医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、复杂性腹腔感染等，但有待于进一步的临床资料积累。主要不良反应为胃肠道反应。
6.2.2 多黏菌素类 包括多黏菌素B及多黏菌素E（colistin，黏菌素）。多黏菌素类对各类XDRGNB具良好体外抗菌活性，与碳青霉烯类、喹诺酮类、哌拉西林- 他唑巴坦、替加环素、多西环素等抗菌药物联合大多表现为协同抗菌作用。但嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率相对较低，为68%～79%，MDR菌株的敏感率仅为37.5%。多黏菌素类与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素、舒巴坦等联合，用于各类XDR-GNB包括XDR铜绿假单胞菌、CRE及碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗。多黏菌素类临床应用需要注意的问题为：该类药物存在明显异质性耐药，对鲍曼不动杆菌的防突变浓度（MPC）高，因此不推荐单独应用。该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率较高，对于老年、肾功能减退等患者需特别注意进行肾功能监测。
国际上推荐的剂量为黏菌素甲磺酸盐（colistimethate sodium，CMS）每日2.5～5mg/kg（按基质计），分2～4次静脉滴注。剂量换算为黏菌素100万U相当于黏菌素基质（colistin-baseactivity，CBA）30mg，相当于CMS80 mg。由于两种黏菌素的毫克表示方式容易引起混淆，造成给药剂量的错误，而引起严重的安全事件。2013年Prato多黏菌素类共识建议统一使用基质CBA计量，不再使用CMS计量。黏菌素每日剂量不超过900万U（欧洲）或300mg（5mg/kg）基质（美国）。多黏菌素B每日给药量为1.5～2.5mg/kg，分2次静脉滴注。黏菌素基质30～60 mg溶于3～4 mL生理盐水中每天2次雾化吸入，联合全身用药治疗XDR耐药菌肺部感染。我国迫切需要至少有一种多黏菌素类（黏菌素或多黏菌素B）能够提供临床使用，用于XDR和PDR革兰阴性菌感染的治疗。
6.2.3 舒巴坦及含舒巴坦的合剂 β内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故含舒巴坦合剂对不动杆菌属具良好的抗菌活性。2014年CHINET数据显示，不动杆菌属对头孢哌酮-舒巴坦的耐药率为37.7%。国际上常使用氨苄西林-舒巴坦，国内多使用头孢哌酮-舒巴坦治疗MDR和XDR鲍曼不动杆菌感染。通常舒巴坦推荐剂量为≤4.0g/d，对MDR鲍曼不动杆菌和XDR鲍曼不动杆菌感染
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国际上推荐剂量可增加至6.0g/d，甚至8.0 g/d。肾功能减退患者，需减少给药剂量。
（1）舒巴坦：目前我国也有舒巴坦单药制剂，舒巴坦可与其他抗菌药物如碳青霉烯类合用治疗XDR鲍曼不动杆菌引起的感染。
（2）头孢哌酮-舒巴坦：常用剂量为3.0 g（头孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0 g）每8小时1次或每6小时1次，静脉滴注。治疗XDR鲍曼不动杆菌感染常与替加环素、米诺环素（或多西环素）、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。
6.2.4 碳青霉烯类 近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，在我国其耐药率约60%；肺炎克雷伯菌对其耐药率超过10%。通常碳青霉烯类不单独用于XDR-GNB感染的治疗，但碳青霉烯类与其他抗菌药物具协同作用，协同比例分别为：多黏菌素类75%、替加环素50%、氨苄西林-舒巴坦42%及阿米卡星42%；多项临床研究提示碳青霉烯类与其他抗菌药物如多黏菌素的联合方案治疗CRE感染的疗效优于单药或其他联合方案。碳青霉烯类用于治疗CRE感染应符合以下条件：① MIC≤8mg/L，②大剂量（如美罗培南2g每8小时1次）给药，③延长每剂静脉滴注时间至2～3h。对于XDR或PDR菌株，尽量测定碳青霉烯类的MIC值或抑菌圈大小，以供临床考虑碳青霉烯类是否可作为联合用药。常用的品种为美罗培南和亚胺培南，不包括厄他培南（因后者对不动杆菌属及铜绿假单胞菌无抗菌活性，同时每天1g的推荐剂量太低）。碳青霉烯类常与多黏菌素类、替加环素、磷霉素、利福平等联合应用。
6.2.5 氨基糖苷类 有研究显示氨基糖苷类单用治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染（80%为血流感染）取得较好的疗效，这类药物多与其他抗菌药物联合应用治疗XDR肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染。国外推荐阿米卡星或异帕米星每天15mg/kg。因未开展血药浓度监测，国内所用剂量大多低于国际推荐剂量，对于肾功能正常的XDR-GNB严重感染患者，推荐0.8g每天1次或分2次给药。用药期间应密切监测肾功能及尿常规。鉴于氨基糖苷类治疗耐药革兰阴性菌临床应用的增多以及推荐使用较高的给药剂量，在中国建立该类药物的血药浓度监测方法及其临床应用十分必要。
6.2.6 磷霉素 国际上有多项研究报道，CRE体外对磷霉素的敏感率高，如西班牙为95%，对产金属酶者敏感率为83%。国内CRE 菌株对磷霉素的敏感率为
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40%。但临床资料有限。有报道在48例碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌或XDR铜绿假单胞菌的ICU感染患者中，静脉用磷霉素与黏菌素或替加环素联合治疗的临床有效率为54.2%，细菌清除率为56.3%，最常见的不良反应为低血钾。磷霉素单用可在疗程中出现耐药，通常与多黏菌素类、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合治疗XDR-GNB感染。磷霉素的给药剂量为8g每8小时1次或6 g每6 小时1次静脉滴注。在我国，磷霉素常与万古霉素联合治疗MRSA或肠球菌属感染，但目前用于XDRGNB感染的联合用药有明显上升趋势。
6.2.7 四环素类 米诺环素对鲍曼不动杆菌具良好抗菌活性，2014年CHINET 监测中耐药率为49.7%；嗜麦芽窄食单胞菌对其耐药率低，为2.1%。米诺环素为少数几个推荐作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌药物之一。美国FDA 批准米诺环素注射剂用于鲍曼不动杆菌的治疗，给药方案为米诺环素100 mg每12小时1次静脉滴注，但临床资料不多。国内目前无米诺环素注射剂型，可使用口服片剂或多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药联合治疗XDR鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌感染，但临床资料很少。
6.2.8 喹诺酮类 环丙沙星、左氧氟沙星对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，莫西沙星对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性优于环丙沙星和左氧氟沙星。2005－2014年CHINET数据显示嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星的耐药率为9.0%～16.4%，2014年铜绿假单胞菌对环丙沙星的耐药率为14.9%。喹诺酮类可与β内酰胺类、氨基糖苷类、多黏菌素类等联合用于XDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。治疗XDR-GNB感染，环丙沙星每日0.6～1.2g，分2～3次静脉给药；左氧氟沙星成人常用量为每次0.5g或0.75g，每日1次静脉滴注或口服；莫西沙星成人0.4g，每日1次静脉滴注。
6.2.9 甲氧苄啶-磺胺甲唑 甲氧苄啶-磺胺甲唑对嗜麦芽窄食单胞菌具较好体外抗菌活性，国内外报道该菌对其耐药率均低于10%。MDR 嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率87%，与米诺环素、头孢他啶等联合对MDR菌株显示部分协同抗菌活性。甲氧苄啶-磺胺甲唑为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的首选药物。该药对少数XDR鲍曼不动杆菌及CRE菌株也具抗菌活性，可用于联合治疗，但临床资料少。
甲氧苄啶-磺胺甲唑在国内只有口服片剂，通常每次2片，每日2次口服，治疗XDR-GNB感染可适当增加剂量，2～3片，每日2～3次口服；对留置胃管者，
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可鼻饲给药。用药期间，注意补充足够的水分（多饮水或静脉补液），可与碳酸氢钠同服，碱化尿液；复查尿常规（注意血尿情况）。
6.2.10 其他 利福平体外对鲍曼不动杆菌具一定抗菌活性，可与碳青霉烯类联合用于XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗。但近期的一项随机对照
临床试验显示，黏菌素联合利福平与黏菌素单独使用相比，并不降低30d病死率。少数XDRGNB包括产NDM-1肠杆菌科细菌对氨曲南敏感，可用于联合治疗。
6.2.11 新抗菌药物 美国FDA分别于2014年12月和2015年2月批准2个新的β内酰胺酶抑制剂合剂他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦上市，均适用于复杂性腹腔感染及尿路感染。阿维巴坦为人工合成的β内酰胺酶抑制剂，除ESBL外，对AmpC、部分D类β内酰胺酶如OXA-48及丝氨酸碳青霉烯酶 KPC具抑制作用。 Ⅱ期随机对照临床试验显示，头孢他啶-阿维巴坦与甲硝唑联合治疗复杂性腹腔感染的疗效及不良反应与美罗培南相仿。
Ceftolozane为与头孢他啶结构相似的新头孢菌素，对铜绿假单胞菌的抗菌作用增强。Ⅱ期临床试验显示，他唑巴坦联合甲硝唑治疗复杂性腹腔感染的临床及微生物学疗效与美罗培南相仿。
6.3 XDR-GNB 感染的抗菌药物联合治疗方案
XDR-GNB细菌感染可供选择的抗菌药物很少，该类细菌对替加环素及多黏菌素类的敏感率相对较高，但临床研究显示两者单用的治疗失败率均较高，应尽量避免单药应用。XDR-GNB感染通常采用2种或3种药物联合治疗，但临床资料多数为个例报告或小规模病例对照研究，尚需更多、更可靠的临床资料予以支持。有报道用于XDR-GNB感染的联合治疗方案见表2。
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