申请分类：已有国家药品标准 资料编号：11 注册分类：化学药品第6类
第二部分: 药学研究资料
注射用*****
药品标准草案及起草说明，并提供
标准品或者对照品
主要研究者姓名： 试验者姓名：
试验起止日期：2003.12～04.9
研究机构名称：*****生化制药有限公司 地址： 电话：
原始资料的保存地点：*****生化制药有限公司 联系人： 电话：
申请机构名称：*****生化制药有限公司
注射用***** 化学药品注册第六类
资料11： 注射用*****质量标准草案
Zhusheyong Aomeilazuona Omeprarole Sodium for Injection
本品为*****的无菌冻干粉末，用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解后，供静脉滴注用。按平均装量计算，含奥美拉唑（C17H19N3O3S）应为标示量的92.5%～105%。
【性状】本品为白色至类白色疏松块状物或粉末。
【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间与对照品的保留时间应一致。
（2）本品的水溶液应显钠盐的鉴别反应（《中国药典》2000年版二部 附录Ⅲ）。 【检查】溶液的颜色 取本品1瓶，加注射用水10ml溶解后，摇匀，照分光光度法（《中国药典》2000年版二部 附录Ⅳ A）测定，在440nm的波长处测定吸收度，应不得超过0.1。
pH值 取本品1瓶，加注射用水10ml溶解后，摇匀，依法测定（《中国药典》2000年版二部 附录VI H），pH值应为10.1～11.1。
水分 取本品适量，照水分测定法（《中国药典》2000年版二部 附录Ⅷ M第一法）测定, 含水分应不得过10.0%。
含量均匀度 取本品1瓶，加稀释剂适量使内容物溶解，移至200ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀滤过，即得。照含量测定项下方法测定，按外标法以峰面积计算每瓶的含量；限度应不得大于15.0% （《中国药典》2000年版二部 附录X E）。 澄明度 取本品5瓶，分别加入10ml专用溶剂溶解，按《澄明度检查细则和判断标准》的规定检查，样品均应符合规定。
有关物质 照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版二部 附录V D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 同含量测定项下。
精密称取H168/66(1H-苯并咪唑－5－甲氧基－2－{[(4-甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]磺酰基})对照品约6mg，置100ml量瓶中，加乙腈5 ml使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。精密量取对照品储备液
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适量，加稀释剂制成每1ml中含0.6μg 的H168/66对照品溶液，照含量测定项下的方法量取对照品溶液20?l注入液相色谱仪进行预试，调节仪器的灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％；准确量取上述对照品溶液与含量测定项下的供试品溶液各20?l注入液相色谱仪，记录色谱图，至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液如有杂质峰，H168/66(1H-苯并咪唑－5－甲氧基－2－{[(4-甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]磺酰基})杂质的峰面积与其他单个杂质的峰面积均应不得大于总峰面积的1.0%；如H168/66(1H-苯并咪唑－5－甲氧基－2－{[(4-甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]磺酰基})杂质的峰面积大于总峰面积的0.3%，则用外标法以峰面积计算；总杂质峰面积的和应不得大于总峰面积的2.5%。
热原 取本品1瓶，加专用溶剂10ml溶解，依法检查（《中国药典》2000年版二部 附录XI D），剂量按家兔体重每1kg缓慢注射1ml，应符合规定。 无菌 取本品适量，加专用溶剂制成每1ml约含8mg的奥美拉唑溶液，用薄膜过滤法处理后，参照（《中国药典》2000年版二部 附录XID）的无菌测定法检测，应符合规定。
不溶性微粒 取本品1瓶，加入经过孔径为0.45μm的滤膜滤过的注射用水溶解并稀释至100ml，依法检查（《中国药典》2000年版二部 附录Ⅸ C光阻法），每1瓶中含10?m以上的微粒应不得过6000粒，含25?m以上的微粒应不得过600粒。
其他 应符合注射剂项下有关的各项规定（《中国药典》2000年版二部附录I B）。 【含量测定】照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版二部 附录V D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈300ml和硫酸氢四丁胺缓冲液（pH7.4）60ml，加磷酸盐缓冲液（pH7.4）稀释成1000ml的溶液为流动相；检测波长280nm。精密量取有关物质项下的对照品储备液与含量测定项下的对照品溶液适量，加稀释剂制成每1ml中分别含有H168/66(1H-苯并咪唑－5－甲氧基－2－{[(4-甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]磺酰基})1.2μg与奥美拉唑0.5μg的溶液进行系统适用性试验，奥美拉唑峰的保留时间约为7分钟，H168/66(1H-苯并咪唑－5－甲氧基－2－{[(4-甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]磺酰基})峰的保留时间约为10分钟，理论塔板数按奥美
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拉唑峰计算应不低于2000，奥美拉唑峰与H168/66(1H-苯并咪唑－5－甲氧基－2－{[(4-甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]磺酰基})峰的分离度应不小于3.0。
供试品溶液制备 取本品5瓶，分别加稀释剂适量使内容物溶解，移置同一200ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀滤过，即得。
对照品溶液制备 精密称取经60℃减压干燥4小时的奥美拉唑对照品20mg，置200ml量瓶中，加乙腈4ml与0.1mol/L氢氧化钠溶液2ml，超声10分钟使完全溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中含奥美拉唑（C17H19N3O3S）0.1mg的对照品溶液。
测定方法 精密量取对照品溶液20?l注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密量取供试品溶液20?l，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
注：（1）磷酸盐缓冲液（pH7.4）：取磷酸二氢钠（NaH2PO4 H2O）0.166g与磷酸氢二钠（Na2HPO4 12H2O）1.07g加水适量使成1000ml，pH值应为7.4，即得。
（2）硫酸氢四丁胺缓冲液（pH7.4）：取硫酸氢四丁胺6.78g与氢氧化钠0.8g，加磷酸盐缓冲液（pH7.4）使成1000ml，即得。
（3）磷酸盐缓冲液（pH11.0）取磷酸钠（Na3PO4 12H2O）0.34g与磷酸氢二钠（Na2HPO4 12H2O）0.627g，加水使成1000ml，用磷酸调节pH值至11.0，即得。
（4）稀释剂：取乙腈200ml，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至1000ml，即得（需要新鲜配制）。
（5）专用溶剂：氯化钠的等渗灭菌水溶液，除pH值应为3.5~5.5外，其他应符合氯化钠注射液质量标准项下的相关规定（《中国药典》2000年版二部907页）。
【类别】抗溃疡药
【贮藏】遮光，密闭25℃以下保存。 【规格】40mg（按C17H19N3O3S计）
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二、注射用*****的质量标准起草说明
我们参照注射用*****已有国家质量质量标准，结合生产实际，并对中试三批样品检验制定了注射用*****的质量标准草案，具体如下：
1、含量限度 本品为*****的无菌冻干品，参照注射用*****的质量标准，结合本品三批中试样品的稳定性考察结果以及考虑到工业化生产，暂定为本品的含量含奥美拉唑（C17H18N3N3O3S）应为标示量的92.5%～105.0%。
2、名称 根据“中国药品通用名称”，将本品命名为注射用*****（静脉滴注）。奥美拉唑的化学名称为5-甲氧基-2-｛［（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基］亚磺酰基｝-1H-苯并咪唑钠。
3、性状 按实样进行描述。三批样品均与正文描述一致。
4、鉴别（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间与对照品的保留时间应一致。
（2）由于本品以*****形式存在，故增加钠盐的焰色反应的鉴别。 5、检查
（1）溶液的颜色、酸度、水分、澄明度、热原与无菌均参照已有国家标准和《中国药典》2000年版二部附录制定。
（2）含量均匀度 原标准采用分光光度法测定，此方法准确度不好，现采用高
效液相色谱法测定。三批中试样品的A+1.80S分别为7.49，1.69，2.70 均符合规定。
（3） 有关物质 采用含量测定项下的高效液相色谱法测定，有关物质H168/66的最低检出量为0.60ng。根据申报资料条件，用面积归一化法计算单个杂质的量和杂质总量；如H168/66杂质的峰面积大于总峰面积的0.3%，则以外标法计算。三批样品与一批上市样品均符合规定。
（4）不溶性微粒 按照《中国药典》2000年版二部附录Ⅸ C项下收载的光阻法制订，参照已有国家标准，三批样品均符合规定。 6、含量测定
照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈300ml和硫酸氢四丁胺缓冲液（pH7.4）60ml，加磷酸盐缓冲液（pH7.4）稀释成1000ml的溶液为流动相；检测波长280nm，理论塔板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000。
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注射用***** 化学药品注册第六类
奥美拉唑峰与有关物质H168/66峰的分离度为3.0，可通过适当调节乙腈与硫酸氢四丁胺缓冲液（pH7.4）的比例来达到要求，奥美拉唑在
浓度范围内，峰面积与浓度呈良好的线性，R2=0.9998。经测定三批样品的含量分别为99.88%，99.75%，100.1%，均符合规定，采用标准添加法进行回收试验，回收率为100.2%，99.98%，99.74%。
7、贮藏 影响因素试验考察结果表明，本品在高温及光照下不太稳定，根据注射液的一般贮存条件及国家标准的规定，本品应在遮光，密闭25℃以下保存。 8、有效期 根据稳定性研究资料，暂定为二年
参考文献：
【1】注射用*****（洛赛克）质量标准 X20000364
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