内科急危重症杂志2010年第16卷第6期
生物制剂治疗类风湿关节炎的应用策略
华中科技大学同济医学院附属同济医院凃巍胡绍先★,武汉430030
关键词生物制剂类风湿关节炎中图分类号
R593. 22 文献标识码A
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA )是以 慢性侵蚀性关节炎为主要表现的系统性自身免疫病。传统的非生物改善病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drug， DMARD)治疗RA，存在起效慢、部分患者的病情不能缓解和药物不良反应等问题。生物制剂即生物DMARD，通过特异性靶向拮抗RA发病机制中的炎性细胞因子和免疫细胞，阻断疾病的进展，能够较快缓解病情，经过十余年的临床应用展现明显疗效，改善了RA患者的预后。
RA患者出现下列情况时，可以考虑应用生物制剂：①至少一种非生物DMARDs治疗3个月无效或不耐受的RA患者；②初治的早期RA患者，如有不良预后因素，例如病程早期有影像学证实的关节破坏、高滴度（!倍正常值）的抗环瓜氨酸肽抗体和/或类风湿因子、病情高度活动的患者。本文就目前临床生物制剂治疗RA的情况作一介绍。
抑制炎性细胞因子的生物制剂
肿瘤坏死因子^(TNF-a)拮抗剂是用于治疗RA时间最长且种类最多的一类生物制剂。目前临床已经有5种TNF-a拮抗剂经美国食品药品管理局批准，包括应用多年的英夫利昔单抗（infliximab) 、阿达木单抗(adalimumab)和依那西普（etan- ercept)，以及近年上市的戈利木单抗（golimumab) 和塞妥珠单抗（certolizumab pegol)。临床试验证实1卜7]，TNF-a拮抗剂治疗RA能够改善患者的临床表现，部分患者甚至临床缓解，并且能够抑制关节炎的影像学进展。Premier研究显示，对早期中到重度进展性RA患者联合阿达木单抗和甲氨蝶呤(MTX)治疗1年后，达到ACR50和DAS28缓解的患者分别为62%和43%，64%患者影像学无进展；治疗2年后ACR50和DA S28分别为59 %和48%，61 %患者无影像学进展；并且阿达木单抗联合MTX的疗效优于单用阿达木单抗组或MTX组。BeSt研究的最新结果显示，初始联合英夫利昔单
通信作者：胡绍先,E- mail: sxianhu@yahoo. com. cn
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药物，第6年这些患者在停药状态仍维持临床缓解。GO\研究表明，曾经用其他TNF-a 拮抗剂不耐受或疗效不佳的活动性RA患者，在继续稳定剂量传统DMARD、糖皮质激素和非甾体抗炎药治疗的同时，停用其他TNF-a拮抗剂而给予戈利木单抗治疗，能够减轻活动性RA患者的症状和体征。
阿那白滞素(anakinra)是重组人IL- 1受体拮抗剂，其竞争性的抑制IL- 1和IL- 1 I型受体相结合，从而阻断IL-1的生物活性。IL-1具有广泛活性，通过诱导蛋白多糖迅速衰减而降解软骨以及刺激骨吸收。Mertens对2065例RA患者应用了阿那白滞素，781例患者应用安慰剂，24周时ACR20、ACR50 和ACR70具有显著性差异;两组在停药、死亡、不良事件和感染方面没有显著性差异。
Tocilizumab是人源IL-6单克隆抗体，美国食品药品管理局于2010年批准tocilizumab上市治疗RA。一项499例对一种或多种TNF-a拮抗剂效果不佳的RA患者的对照研究表明，对于TNF-a拮抗剂治疗效果不佳的患者应用tocilizumab治疗，可以有效改善其症状和体征。
针对其他炎性细胞因子的特异性靶点研究得以迅速发展，相关的细胞因子包括IL-15、IL-17、IL- 12 JL-23等，部分已经进入药物临床试验阶段。 B细胞抑制剂
利妥昔单抗（rituximab)是抗CD20的人鼠嵌合性单克隆抗体，于2001年用于治疗RA。IMAGE 研究[10]将755例以MTX作为背景治疗药物的活动性RA患者纳入临床观察52周，用修订Sharp评分和ACR50进行评价，结果显示利妥昔单抗可延缓 http://www.cnki.net
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468例对TNF-a拮抗剂治疗效果不佳的RA患者应用利妥昔单抗的大样本的安慰剂对照研究，以MTX为背景药物，87%的利妥昔单抗组患者在第1 年内无关节破坏改变，并且疗效可维持到第2年。 T细胞抑制剂
选择性T细胞共刺激调节剂阿巴西普(abata- cept)于2006年被批准用于治疗RA。阿巴西普是重组细胞毒T淋巴细胞相关抗原与免疫球蛋白(CTLA4-Ig)的融合蛋白，可阻断T淋巴细胞的活化。Westhovens等
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由此可见，生物制剂治疗对改善RA患者预后具有重要意义，当一种TNF-a抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF-a抑制剂或其他类别的生物DMARD可能有效，目前尚不断言哪种生物制剂疗效更佳或为首选。建议治疗RA时生物制剂与MTX联合应用，当MTX有禁忌或二者联合疗效欠佳，也可以选用其它传统DMARDs。
特别强调应用生物制剂的安全性问题，用药前进行筛查和评估风险，下列情况是应用生物制剂的禁忌证:各种活动性感染（如活动性结核病、病毒性肝炎等)、心衰、恶性肿瘤、妊娠或哺乳妇女、既往脱髓鞘综合征或多发性硬化症病史。用生物制剂过程中，随着治疗时间延长，一些相关不良反应可能随之显现，如感染、过敏反应、自身免疫反应和恶性肿瘤等，应及时停药并采取相应治疗措施。
RA的发病机制复杂，其发病过程中还存在许多作用靶点，破骨细胞生成抑制剂、凋亡调控药物、TNF超家族受体拮抗剂等也正在进行相关研究。早期积极、有效和规范化治疗是控制和缓解RA的关键。
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