Journal of Hematology & Oncology (2015) 8:130
双特异性抗体及其应用
Gaowei Fan, Zujian Wang, Mingju Hao and Jinming Li
摘要：双特异性抗体(BsAbs)可以识别两个不同的抗原表位。这种双重特性为其开辟了广阔的应用前景，包括招募T细胞重定向肿瘤细胞，同时阻断两个不同的信号通路，对不同疾病介质的双重锚定和传递特定药物到目标位点。catumaxomab(抗EpCAM和CD3)和blinatumomab(抗CD19和CD3)的获批成为bsAbs发展的一个重要里程碑。目前，已开发出超过60种不同的bsAb型式，其中部分已进入了临床实验。本文总结了不同的bsAbs型式及其临床应用，揭示了优化设计bsAbs的策略。 关键字：双特异性抗体， BiTE， 癌症，型式， Catumaxomab，诊断 缩写 ADCC ADCP ALL BACE1 BiTE BsAb CDC DARTs
抗体依赖的细胞介导细胞毒性作用 抗体依赖的细胞吞噬作用 淋巴细胞白血病 β-site APP-cleaving酶1 双特异性T细胞衔接器 双特异性抗体 补体依赖细胞毒性 双亲和重定向分子
DNL IgG mAb MPM NHL NSCLC scFv
dock-and-lock 免疫球蛋白G 单克隆抗体 恶性胸膜间皮瘤 非霍奇金淋巴瘤 非小细胞肺癌 单链Fv
TandAbs 串联双抗体
Wet AMD 湿型年龄相关性黄斑变性
1 背景
目前，有44个基于单克隆抗体(mAb)的产品在市上销售，2013年全球销售总额大约为750亿美元[1]。治疗性抗体已经成为癌症、自身免疫、炎症和各种其他疾病患者的主要选择药物[2， 3]。然而，单克隆抗体有几个局限性。病人接受mAb治疗可能产生耐药性或无应答[4]。癌症和其他疾病是多因素疾病，有多种信号通路参与疾病发生。单一靶点的免疫疗法似乎并不足以摧毁癌细胞。双特异性抗体(BsAbs) 作为潜在的癌症治疗药物已提出了几十年，但直到最近才开始结出果实。BsAbs有几个优势[5]:(1)bsAbs可以将特定的免疫细胞重定向至肿瘤细胞以增强对肿瘤的杀伤力，(2)bsAbs可以同时阻断两种不同介质/通路而发挥
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独特的或重叠的功能(3)bsAbs与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在的增加结合特异性。
制造方面的问题一直以来困扰着BsAbs的开发，如产品不稳定、表达产量低、会产生免疫原性等[6]。新型式的bsAbs更稳定、更容易生产以及更少的免疫原性使BsAbs的开发已经成为了可能。目前，超过30个bsAbs处于临床开发阶段，更有两个先驱者已上市(表1)。
表1 临床试验中的双特异性抗体 (https:// clinicaltrials.gov) 双抗 类型 靶点 机理 公司 阶段 适应症 EpCAM阳性肿瘤恶性腹水 Neovii 欧盟批准 AGO Group Study 完成II期，铂难治性卵巢NCT00189345 上皮癌 CatumaxTriomab omab 期，T细胞的AIO-Studien-gII胃腺癌 GmbH NCT01504256 EpCAM，招募，FcCD3 介导效应Grupo Espa?ol 器功能 de II期，Investigación 卵巢癌 NCT01246440 en Cáncer de Ovario Gustave Roussy T细胞的HER2，招募，FcKrankenhaus CD3 介导效应Nordwest 器功能 II期，胃腹膜癌扩散 NCT01784900 ErtumaxTriomab omab I/II期，Her2 / Neu阳性NCT01569412 晚期实体瘤 FBTA05 TrioMab CD20，T细胞招慕尼黑技术大I/II期，白血病 CD3 NCT01138579 募 学 美国批准 淋巴细胞白血病 BlinatumBiTE omab CD3，T细胞招I期，复发非霍奇金安进(慕尼黑) CD19 NCT00274742 淋巴瘤 募 II期，B细胞淋巴细胞NCT01207388 白血病 Journal of Hematology & Oncology (2015) 8:130
双抗 类型 靶点 机理 公司 阶段 适应症 II期，复发/难治性淋NCT01209286 巴细胞白血病 II期，非霍奇金淋巴NCT02568553 瘤 成人b淋巴细胞白血病t(9;22)(q34;q11.II期，2); BCR-ABL1;NCT02143414 未经治疗的成人淋巴细胞白血病 BCR-ABL阴性III期，B淋巴细胞白血NCT02003222 病 Solitomab(MT11BiTE 0，AMG 110) AMG 330 BiTE National Cancer Institute CD3，T细胞招I期完成，安进(慕尼黑) 实体肿瘤 EpCAM 募 NCT00635596 CD33，T细胞招安进 CD3 聘 PSMA， T细胞招拜耳 CD3 聘 I期，复发/难治性非NCT02520427 霍奇金淋巴瘤 I期，前列腺肿瘤 NCT01723475 MT112(BAY201BiTE 0112) MT111(MEDI- BiTE 565) BAY201BiTE 0112 CEACD3 ，T细胞招MedImmune LLC 聘 I期完成，胃肠道腺癌 NCT01284231 I期，前列腺肿瘤 NCT01723475 CD3，T细胞招拜耳 PSMA 聘 激活单核Dartmouth-HitMDX442(Fab’)交CD64,EGI期完成，大脑和中枢神细胞杀死chcock医疗中7 FR NCT00005813 经系统肿瘤 联 肿瘤 心 Dock and CEA,HSlock G 新泽西州癌症酶联免疫I期，中心分子医学结肠直肠癌 NCT00895323 吸附检测 和免疫中心 TF2 Journal of Hematology & Oncology (2015) 8:130
双抗 类型 靶点 机理 公司 阶段 适应症 放射免疫Centre René I / II期，小细胞肺癌 Gauducheau NCT01221675 疗法 Immuno-PET Immuno-PET 南特大学医院 I / II期，复发甲状腺髓NCT01730638 样癌 I / II期，HER2阴性乳腺NCT01730612 癌表达CEA I期完成，结直肠肿瘤 NCT00860860 南特大学医院 放射免疫内梅亨大学 疗法 rM28 CD28，自体淋巴图宾根大学医I / II期，串联scFv HMV-M细胞重靶恶性黑色素瘤 NCT00204594 院 AA 向肿瘤 Barbara Ann HER2Bi-T细胞预CD3，激活T细Karmanos I期，卵巢、输卵管或aATC Cancer NCT02470559 原发性腹膜癌 装bsAbs HER2 胞 Institute 儿童和年轻人I / II期，神经母细胞瘤NCT02173093 和骨肉瘤 Ann I期完成，多发性骨髓瘤NCT00938626 和浆细胞肿瘤 I期完成，非霍奇金淋巴NCT00244946 瘤 自体激活EGFRBiT细胞预CD3，T细胞-aATC 装bsAbs EGFR EGFR阳性肿瘤 MGD00DART 6 MGD00DART 7 MGD01DART 0 Barbara Ann Karmanos I / II期，Cancer NCT02521090 Institute 成年人大脑胶质母细胞瘤;复发成人脑神经胶质瘤 Barbara GD2Bi-aT细胞预CD3，激活T细Karmanos ATC187Cancer 装bsAbs GD2 胞 7509 Institute CD123，T细胞重MacroGenics CD3 靶向肿瘤 gpA33，T细胞重MacroGenics CD3 靶向肿瘤 CD32B，CD79B MacroGenics 复发/难治性急I期，性髓细胞白血NCT02152956 病（AML） I期，结直肠癌 NCT02248805 I期，健康受试者 NCT02376036 Journal of Hematology & Oncology (2015) 8:130
双抗 类型 靶点 机理 公司 阶段 适应症 Anti-CECEA，di 放射免疫II期完成，A×anti-scFv-IgG -DTPA- 南特大学医院 甲状腺髓样癌 NCT00467506 疗法 DTPA 131I I期，白血病，淋巴瘤 NCT00889408 2 scFv偶DT2219CD19，蛋白毒素共济会癌症中联白喉毒复发或难治性BARL CD22 靶向肿瘤 心 I / II期，素 系白血病或淋NCT02370160 巴瘤 I期，恶性黑色素瘤 NCT01211262 IMCgp1CD3，T细胞招ImmTAC Immunocore 00 gp100 募 I期，葡萄膜黑色素NCT02570308 瘤 Indium-labeled IMP - 不清楚 205 xm734 CEA，内核成像 标记肽 内梅亨大学 I期，结肠直肠癌 NCT0018508 LY3164OrthoFab-MET，阻断2个礼来 530 IgG EGFR 受体 OMP- 305883 DVD-Ig DLL4，2配体失OncoMed VEGF 活 I期，肿瘤;肿瘤转移 NCT02221882 I期，晚期固体恶性NCT02298387 肿瘤 REGN19不清楚 79 COVA3IgG-fyno22 mer RG7802 CrossMab CD20，T细胞招Regeneron制I期，CD20 阳性B细CD3 NCT02290951 胞恶性肿瘤 募 药 TNF-α，两种炎症Covagen IL17A 因子阻断 CEACD3 ，T细胞招罗氏公司 聘 I / II期，斑块性银屑病 NCT02243787 I期，固体肿瘤 NCT02324257 晚期和/或转移I期，性固体CEA阳NCT02004106 性肿瘤 II期，肿瘤 NCT01688206 RG7813(的细胞因RO6895ScFv-IgG CEA，IL2 罗氏公司 子 882) RG7221(CrossMAAng-2，2配体失RO5520罗氏公司 b VEGF 活 985)