实验五 苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成
一、目的要求
1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。 2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
二、实验原理
苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：
HNONO2Zn
苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
合成路线如下：
CCHOOH[O]CCOOHNONaNOHNOHNONH3.H2OZnSO4OHNON2CCOO+NH2CONaOHNH2HClZn
三、主要试剂及参数：
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1、实验试剂(附录1尽具体)
原料名称 规格 用量 熔点 摩尔数 摩尔比 FeCl3.6H2O AR 7g mp.315℃ 冰醋酸 AR 7.5ml mp.16.6 ℃ 安息香 1.25 g mp.137 ℃ 尿素 CP 0.35 g mp. 110.6℃
氢氧化钠 20% 3ml mp.318.4 ℃ 乙醇 50% 5ml mp.-117.3℃ 盐酸 10% 适量 mp.-114.8℃ 氨水 适量 mp.-77℃ ZnSO4·7H2O 3ml mp.100 ℃ 2、实验仪器：
圆底烧瓶，循环水真空泵，球形冷凝管，电子天平，温度计， 布氏漏斗，电热器，烧杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH试纸等。
四、实验方法步骤（附录2步骤图）
（一）联苯甲酰的制备
在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O（附注1） 14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾 5 min。
稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。
稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。 （二）苯妥英的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g（一定是确确的量？），尿素0.7 g，20% 氢氧化钠（附注2）6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，
然后加入沸水（冷水？）60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。 滤液用10 % （5%？）盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。 结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。 （三）苯妥英锌的制备
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将苯妥英0.5 g（以上的产品确确就0.5g?）置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，
如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，
称重，测分解点，计算收率。 （四）原始数据记录 9：08开始实验，搅拌，加热 9：26开始沸腾 9：31加入安息香 13:50沸腾，有回流，温度为86℃ 14：10TLC点样，有两点出现 14：29用TLC再次点样，出现一点 9：45红色变成墨绿色，浓度升至160℃ 14：52苯妥英锌完成 9：54用TLC点样，有两点，加15：15抽滤 2gFecl3.6H2o 10：56TLC点样，有两点加Fecl3.6H2o5g 15：45加入ZnSO4，加热反应，搅拌（取苯妥英4g） 11：18TLC点样，两点，加2gFecl3.6H2o 16：00抽滤 11：35TLC点样，一点 11：50抽滤 12：51称重，联苯甲酰10.0074g，测熔点84℃ 13：35在三口烧瓶中加入乙醇，NAOH，二苯乙醇酮，加热
（五）实验计算
取 二苯乙醇酮 10.0g, 反应全部生成 联苯甲酰10.0g
取 联苯甲酰4.0g 生成苯妥英锌 2.8g
16：07苯妥英锌成品烘干 16：25测熔点，熔点为144℃ 总产率＝联苯甲酰产率×苯妥英锌产率
＝212/226×(226×2)/669×2.8/4.0×100％ ＝44.4％
（六）结构确证
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1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。
附注：
1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3。6H２O作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2气体，使用FeCl3.6H2O做氧化剂，可避免上述污染。氧化步骤中用FeCl3.6H2O代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。 2、在苯妥英的合成中，应分批加入１５％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时可用８０％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶体。 注释：
1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。 2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。
讨论：
1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。 2、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强，（pH值在12以上），肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临川应用范围。在动物实验中，由于药物水溶液与泪液pH的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其pH 值在5~7范围内，因此它的刺激性比苯妥英钠较小。
3、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方面的毒副作用。【文献来源石河子医学院院校报，第十二卷，第二期，苯妥英锌的药理毒理学的初步研究，作者：蒲其松，崔刚等】
4、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液pH值太高，口服和积弱注射均产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝內锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来代替钠，来补充用药的锌损失，我们制备苯妥英锌，以改善苯妥英钠的上述确点。 5、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。作用机理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌数目的作用，降低创面感染。【中国临床药理学与治疗2003Apr;8(2):192--194】 6、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。
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思考题：
1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。
答：反应历程是:第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。
2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？
答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2
二苯乙二酮与尿素合成5，5-二苯基乙内酰脲（苯妥英）的反应机理
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