以4，9-雌甾合成米菲司酮的方法同样也快捷了，
OCNOHOO7OONaOHOO5OO4H2O2On-C4H9LiPTSOO6CNOHHOOHCNOHOHNOH8OO3OCuClOOOH2NOHO18的制备：NBrNMgBr8
详细过程如下：
一、17α-氰基-17β-羟基-△-雌甾二烯-3-酮(7)的制备
在干燥反应瓶中，加入雌甾4，9-二烯双酮(湖南新合新)l0g (37mmol)、丙酮氰醇100ml(1.095mol)和碳酸钾甲醇水溶液，于20~30℃搅拌24h。反应毕，将反应液倒入含少量盐酸的水中，放置使转位，过滤，水洗，真空干燥，得粗品(7)。用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体精品(7)9.0g (82%)，mp180℃。
5(10)9(11)
二、3-(1',3'-二氧戊环)-△-雌甾二烯-17-酮(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入(7)5.0g(16.8mmol)、乙二醇50ml(897mmol)，原甲酸三乙旨和对甲苯磺酸1g，20~30℃搅拌直至反应完全为(6)止。向反应混合物中加入氢氧化钠至溶液呈碱性，于25~40℃搅拌30min直至反应完全。将反应液倒入水适量中，用乙酸乙酯提取数次，
4(5),9(10)
合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品(5)。用甲醇重结
1
晶，得白色结晶(5)4.6g(87%)，mp152~153℃，H-NMR(CDCl3): δ5.5(s，1H，C11-H); 3.90(s，4H，OCH2CH2O); 0.85(s，3H，C18-H)。
9(11)
三、3-(1',3'-二氧戊坏)-△-雌甾烯-5α,10α-环氧-17-酮(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入(5)2.4g(7.6mol)、二氯甲烷25ml，搅拌溶解后，于冰水浴中，加入六氯丙酮l .2ml、30%过氧化氢溶液2.0ml(19.6mmol)和吡啶适量，于冰水浴中搅拌24h。反应毕，将反应液倒入10%亚硫酸钠溶液适量中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(4)。用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得白色结晶精品(6)2.34g(92.8%)，mp147℃。IR (KBr): ν
-11
2800~3200，1730，1380 cm。H-NMR(CDCl3): δ6.0(s，1H，C11-H);3.90(s，4H，OCH2CH2O);0.85(s，3H，C18-H)。
9(11)
四、3-(1',3'-二氧戊环)-5α,11α-环氧-17α-(1-丙炔)-17β-羟基-△-雌甾烯(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入1.6mol/L正丁基锂己烷溶液15ml、无水四氢呋喃50ml，于-10~0℃通入丙炔适量，加入(4)1.4g(4.2mmol)，搅拌反应1h。反应毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得(3)1.57g(100%)(无需纯化可直接用于下步反应)。用乙酸乙酯重结晶，
-11
mp183~185℃。 IR(KBr): ν3500，2800~3000，1380 cm。H-NMR (CDCl3): δ6.05(s，1H，C11-H); 3.90(s，4H，OCH2CH2O); 1.85(s，3H，≡C-CH3); 0.83(s，3H，C18-H)。
五、3-(1',3'-二氧戊环)-11β-[4-(N,N-二甲基)苯胺基]-5α,17β-二羟基-17α-(1-9(10)
丙炔基)-△-雌甾烯(2)的制备 在干燥反应瓶中，加入镁屑0.72g+(30mmol+)、4-溴-N,N-二甲基苯胺6.0g(30mmol)和无水四氢呋喃适量，于室温下搅拌直至镁屑基本消失后制备得到(8)，加入氯化亚铜0.3g，搅拌20min。于-5~0℃加入(3)1.4g的无水四氢呋喃适量的溶液，搅拌1h。反应毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(2)。用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色结晶精
-11
品(2) 1.3g(70.2%)。IR (KBr)：ν3500，3400，1600，1500cm。H-NMR(CDCl3): δ7.1~6.7(AA'BB'，4H，-C6H4-); 4.25(br，s，1H，C11-H); 4.0(S，4H，OCH2CH2O); 29(s，6H，-N(CH3)2); 19(s，3H，≡C-CH3); 0.5(s，3H，C18-H)。 六、米非司酮的合成
在反应瓶中，加入(2)0.96g(2mmol)、二氯甲烷和浓硫酸0.5g，于20~60℃搅拌2~18h。反应毕，将反应液倒入碳酸氢钠溶液适量中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(1)。用丙酮-正己烷重结晶，得精品(1)0.82g(97.8%)，mp183~184℃。
注：放大及工业化可以将所有提取改为水析。
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【光谱数据】
UV（CH3OH）: λmax 303nm，264nm。
-1
IR（KBr）: ν3100~3680，3015，2240，1640，1610，1580，1510，1350，815，805 cm。
1
H-NMR (CDCl3): δ6.83~7.45(m，9H，Ar-H); 5.77(s，1H，C9-H); 4.33(d，1H，J=66Hz，C11-H);2.88[s，6H，(CH3)2N];1.87(s，3H，C≡C-CH3);0.52(s，3H，C18-CH3)。
+
MS: m/z 429(M)。 【其它合成路线】 详见参考文献。
【参考文献】
〔1〕Rosenkranz G et a1. J Org Chem，1956，21:520 〔2〕Romo J et al. J Am Chem Soc，1959，81:3446
〔3〕Ueberwasser H et a1. Helv Chim Acta，1963，46:344
〔4〕中国科学院上海有机化学研究所简体激素组.化学学报，l975，33:139 〔5李振肃等.医药工业，1982，(1):1 〔6〕程起陆.医药工业，1984，(7):10 〔7〕程起陆等.医药工业，1985，16:399 〔8〕陈海林等.医药工业，1986，17:395
〔9〕王志强等.中国医药工业杂志，1991，22:227 〔10〕李光平等.中国医药工业杂志，1991，22:64 〔11〕陈炜等.药学学报，1986，21:300
〔12〕王林等.中国药物化学杂志，1994，4:65 〔13〕陈连植等.南京药学院学报，1986，17:282 〔14〕赵学清等.中国药科大学学报，1991，22:133 〔15〕FR、1981，2497807(CA，1981，98:54293g) 〔16〕DE 1982，3231827(CA，1984，101:73008x) 〔17〕FR 1983，2528434(CA，1984，101:23815n) 〔18〕US 1984，4447424(CA，1984，101:130975m) 〔19〕DE 1986，3523297(CA，l986，105:227l41g) 〔20〕CN 1988，86102502(CA，1989，111:1745312) 〔21〕EP 1991，41207(CA，1991，114:247582r) 〔22〕EP1991，411733(CA，1991，114:229226y) 〔23〕James R et al.Contraception，1983，28:77
〔24〕Ananchenko SN et al.Tetrahetron，1962，18:1355 〔25〕Douglas GH et al.J Chem Soc，1963:5072
〔26〕Kosmol H et al.Liebigs Ann Chem，1967，701:199 〔27〕曾庆萌等.中国医药工业杂志，1994，25:463 〔28〕曾庆萌.华西药学杂志，1989，4:140 〔29〕曾庆萌.华西药学杂志，1990，5:27
2015。04。26