2．内分泌治疗 乳腺癌是一种与内分泌密切相关的肿瘤，其发生发展与体内性激素水平及其代谢异常有关。激素受体与乳腺癌的疗效有明确关系：①雌激素受体阳性者应用内分泌治疗的有效率为50%-60%，而阴性者有效率低于10%，
受体的含量与疗效呈正相关关系，原则上内分泌治疗首选ER和（或）PR阳性的患者，对于ER和PR均阴性的患者不推荐辅助内分泌治疗；②受体阴性的乳腺癌分化较差，术后易复发、预后较阳性者差；③受体阳性者复发倾向于皮肤软组织或骨转移，而阴性者则倾向于内脏转移。
目前，用于乳腺癌内分泌治疗的药物有抗雌激素药物[如他莫昔芬（TAM）、托瑞米芬等]、芳香化酶抑制剂(AI)（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等）、孕激素（甲地孕酮、甲羟孕酮）及黄体生成素释放素（LH-RH）拮抗剂等，临床治疗以前两者为主，且根据患者月经状态选择适当的药物；一般绝经前患者首选他莫昔芬，绝经后患者首选第三代芳香化酶抑制剂，通过药物或手术达到绝经状态的患者也可以选择芳香化酶抑制剂。
内分泌治疗适应症如下： 1）辅助内分泌治疗
（1）适应症：①激素受体[ER和﹙或﹚PR]阳性的乳腺癌患者不论年龄绝经状态、年龄、或肿瘤HER-2状态、是否需要化疗均应接受内分泌治疗；②激素受体不明的早期乳腺癌。 （2）治疗原则：
①如术后需要接受辅助化疗的患者内分泌治疗在辅助化疗结束后开始，如需要接受辅助放疗，一般辅助化疗结束后开始辅助放疗，内分泌治疗可与放疗同时开始；
②治疗模式：a.绝经前：首选TAM，±卵巢功能抑制（手术切除或者戈舍瑞林、亮丙瑞林）2 ~3年，如患者进入绝经，可选择继续TAM直至5年然后再给予5年AI，或选择改用AI治疗至5年或更长时间。如患者仍未绝经，继续完成5年TAM治疗。口服TAM5年能显著提高患者的10年无病生存率和总生存率，但口服10年并不一定能增加疗效，反而有可能增加第二原发癌，特别是子宫内膜癌的发生风险。因此，TAM治疗5年时如患者仍未绝经是否继续治疗存在争议。如进入绝经期可再给予AI治疗5年。b.绝经后：AI治疗5年；TAM治疗2 ~3年后改用AI治疗直至5年或更长时间；TAM治疗4.5~6年后再用AI治疗5年；对于有AI禁忌症（如心血管系统疾病、骨质疏松或骨关节疾病）或拒绝使用AI或不能耐受AI者，可使用TAM治疗5年。
PS：绝经的定义（NCCN） （1）已经进行双侧卵巢切除。 （2）年龄≥60岁。
（3）年龄＜60岁，在没有应用化疗、TAM、托瑞米芬、卵巢抑制剂的情况下12个月没有月经，并且FISH及血清雌二醇在绝经后水平。
（4）如果应用TAM或托瑞米芬，年龄＜60岁，那么FISH和血清雌二醇已经到达绝经后水平。
（5）对于正在应用LH-RH类似物或拮抗剂的妇女，无法确定是否已绝经。在辅助化疗时还没绝经的妇女，停经并非绝经的可靠标志。
2）晚期转移乳腺癌（MBC）首选内分泌治疗
（1）适应症：①患者年龄＞35岁；②辅助治疗后无病生存期（DFS）＞2年；③仅有骨和软组织转移；④或存在无症状的内脏转移；⑤ER和（或）PR阳性。 （2）治疗原则：
a.尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物。 b.他莫昔芬辅助治疗失败的绝经后患者首选芳香化酶抑制剂。 c.芳香化酶抑制剂治疗失败者可选孕激素或氟维司群。
d.非甾体类AI（阿那曲唑、来曲唑）治疗失败者可选甾体类AI（依西美坦）、孕激素或氟维司群。
e.既往未用过抗雌激素治疗者，仍可试用TAM或托瑞米芬。
f．ER阳性的绝经前如果一年内接受过抗雌激素治疗，首选二线内分泌治疗方案为卵巢手术切除或其他有效的卵巢功能抑制剂治疗联合内分泌治疗药物；如果未接受抗雌激素治疗，初始治疗未单用抗雌激素治疗，可选卵巢抑制或去势，然后联合AI治疗。
g. 对于肿瘤进展快、内脏侵犯、症状严重的患者可先于化疗，病情控制后再行内分泌治疗。
h. AI仅可用于绝经的患者。
i.内分泌治疗起效较慢，有时2~4个月才起效，对于肿瘤无明显进展者，至少应用药1个月才能评价疗效。
j.3﹪~13﹪的患者在口服TAM2天至3周时，会出现短暂的骨痛症状加剧，
转移性皮肤结节或皮肤红斑增大或变多，5﹪的患者还伴有高钙血症，即所谓“肿瘤闪烁”现象，这主要发生在大剂量雌激素治疗时，但也可见于AI。这往往提示内分泌治疗有效，应密切观察，对症处理，而不应过早停药，症状严重者，治疗应该暂缓，待症状改善后再继续。“肿瘤闪烁”现象应在4~6周消失，如未消失应判断为肿瘤进展。
3．分子靶向药物治疗 分子靶向药物是继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的治疗方法。靶向治疗作用机制在于利用肿瘤细胞可以表达、正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物，最大限度地杀伤肿瘤细胞。治疗乳腺癌有效的分子靶向药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼及贝伐单抗等。
其中曲妥珠单抗是第一个被批准用于治疗转移乳腺癌和早期乳腺癌的人表皮生长因子受体2（HER-2）单克隆抗体。HER-2已是乳腺癌患者制定治疗计划中必须明确的肿瘤标志指标。HER-2阳性是指人表皮生长因子受体2的过度表达。免疫组化HER-2（+++）或FISH（+）、CISH（+）为HER-2阳性。免疫组化HER-2（+）或HER-2（-）为HER-2阴性。免疫组化（++）应通过FISH或CISF检测明确HER-2状况。几个临床研究使用的方案：AC序贯TH、TCH、DH序贯FEC在指南中均以Ⅰ类证据等级推荐曲妥珠单抗用于HER-2过表达的患者。但值得注意的是化疗联合曲妥珠单抗治疗者其充血性心力衰竭的风险加大，目前推荐使用曲妥珠单抗用法为每周1次，每次2mg/kg(首次4mg/kg)或每3周1次，每次6mg/kg(首次可用8mg/kg)，共1年。
（1）辅助化疗中含曲妥珠单抗的化疗方案如下表4，化疗部分与不含曲妥珠单抗部分相同。由于曲妥珠单抗（H）与蒽环类药物联合使用可明显增加充血性心力衰竭发生率，因此含蒽环类的辅助化疗应在蒽环类部分化疗结束后再开始使用曲妥珠单抗。而曲妥珠单抗与紫杉类药物联合使用是安全的，可以同时使用。如：AC→TH，应在4周期AC结束，开始T化疗时联合H，而TCH方案，多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗可同时使用。 表4 方案 AC→TH
药物 多柔比星(A)
剂量及方法 60mg/m2 iv d1
间隔及总周期数 21天×4周期
环磷酰胺(C) 序贯 紫杉醇(T) 联合
曲妥珠单抗(H)
600mg/m2 iv d1
80mg/m2 iv d1
6mg/kg iv
qw×12次
q3w×1年
密集AC→TH 多柔比星(A) 环磷酰胺(C) 序贯 紫杉醇(T) 联合
曲妥珠单抗(H)
60mg/m2 iv d1 600mg/m2 iv d1
14天×4周期
175mg/m2 iv d1 14天×4周期
6mg/kg iv
q3w×1年
TCH 多西他赛(T) 卡铂(C) 联合
曲妥珠单抗(H)
75mg/m2 iv d1 AUC=5 iv d1
6mg/mg iv
100mg/m2 iv d1 2mg/mg iv
600mg/m2 iv d1 60mg/m2 iv d1 600mg/m2 iv d1
60mg/m2 iv d1 600mg/m2 iv d1
250mg/m2 iv d1
21天×6周期
q3w×1年
TH→FEC 多西他赛(T) 曲妥珠单抗(H) 序贯 5-Fu(F) 表柔吡星(E) 环磷酰胺(C)
21天×3周期qw×9次
21天×3周期
AC→TH 多柔比星(A) 环磷酰胺(C) 序贯 多西他赛(T)
21天×4周期
21天×4周期