per35/5依赖者具有更严重的失眠评分,提示在控制其他相关因素的前提下,per3 VNTR有助于预测酒精依赖者的失眠程度。
per3 VNTR多态性与睡眠的关系已被许多课题组证明,另一方面,基因多态性并不局限于VNTR多态性,还存在其他基因水平的可遗传变异,如单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)。SNP是一种常见的可遗传变异,指在基因水平上发生单个核苷酸的变异引起的DNA序列的多态性。SNP可能导致基因翻译产物的成分、构象等发生改变,从而可能导致不同的生物学结果。SNP的分布具有特异性,不同人的SNP分布不尽相同。Gu等[20]人通过对1250个高加索人进行全基因组扫描,评价了约250万个SNP位点与人体晨间血液中褪黑素水平的关系,得到20个候选基因上1298个候选SNP位点。他们发现,per3与血清中褪黑素水平存在显著关联;在最为显著的SNP位点(SNP1-7763877 G>T),血清褪黑素水平下降达到28%。Ojeda等[21]人通过对209个大学生筛查基因组SNP,同时问卷调查其睡眠情况后统计发现,per3基因的一个非同义突变,rs2640909,与昼夜偏好有关。研究结合分析晨间复合尺度调查(Composite Scale of Morningness, CSM)与SNP检测发现,rs2640909与CSM中的子量表“晨间活动”密切相关;第一次发现这一SNP与昼夜习性存在关联。
2.2 per3 VNTR对光照敏感性的影响
光对人类行为、警觉以及认知存在影响;除了可见光以外,不可见光对人的生理活动也存在调节作用。人类对不可见光的敏感程度与光的波长有关,对短波长的蓝光(460~480nm)尤为敏感,如在生理周期的夜晚时期,蓝光(460nm)能显著抑制褪黑素分泌从而影响睡眠。有文献报道,携带不同per3VNTR长度的人群对光的反应程度不同。蓝光照射能引起丘脑枕部位和大脑皮质前额、旁侧的反应增加,但不同等位基因型之间的反应时间不同:per35/5出现在睡眠缺乏时期,而per4/4出现在刚入睡时期;提示per3的VNTR多态性在对蓝光刺激的反应存在时相差异[22]。在另一项研究中,受试者经历1.5小时弱光,2小时完全黑暗,2小时蓝光照射,最后经历45分钟的弱光恢复期,并检测受试者褪黑素水平等相关指标。研究发现,在接收光强度为6500K的蓝光照射后,per35/5纯合子夜间
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褪黑素上升的水平显著下降,而per34/4纯合子则没有显著影响。同时,per35/5纯合子表现出更强的警觉性;脑电图Theta活动推测睡意程度的一个标志,清醒状态脑电图显示,per35/5纯合子Theta活动与per34/4纯合子相比显著减弱。这一研究结果提示,per35/5纯合子对蓝光反应更为敏感[23]。
3.展望
Per3作为昼夜节律基因中的一员,曾被认为不是昼夜节律的核心组分;但随着对per3研究的深入,它的功能逐步得到阐明,与睡眠之间的关系逐渐明确。关于per3的认识仍存在许多盲区,如per3在昼夜节律和睡眠平衡两个过程中的作用,是否扮演桥梁角色,它进行调节的分子机制又是如何,这些都需要进一步探索研究。
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