高血压联合用药组方原则及评价
张雅慧
第一部分 概述
高血压（hypertension）是常见的慢性病，以体循环动脉压升高为主要特点。高血压的诊断标准定为：收缩压≥140mmHg (18.64Kpa)，和（或)舒张压≥90mmHg (12.1Kpa)。高血压是重要的心脑血管疾病危险因素，动脉血压的持续升高可以引起靶器官如心脏、肾脏、脑和血管损伤，并导致全身代谢改变。因此还应根据患者的危险因素、靶器官损伤和同时合并的其他疾病进行危险分层。高血压按照病因可以分为原发性高血压（essential hypertension）和继发性高血压( secondary hypertension)两大类。通常我们讲的高血压病，是指原发性高血压，它占整个高血压中的95％以上。
一、高血压病的流行病学
在过去的50年，我国曾进行过4次大规模高血压患病率的人群抽样调查，结果显示我国人群高血压患病率呈明显上升趋势。根据2002年调查结果，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，按2006年我国人口的数量和结构，估算目前我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患高血压，约占全球高血压总人数的1/5。
高血压患者知晓率、治疗率和控制率是反映高血压防治的重要指标。我国高血压患病率逐年增加，但高血压患者的知晓率、治疗率，控制率较低。据2004-2005年我国高血压调查资料表明：知晓率、治疗率、控制率分别是48.4%、38.5%、9.5%，治疗者控制率为24%。农村低于城市，男性低于女性，经济欠发达地区低于较发达地区。不仅发病率高，而且可引起心、脑、肾等器官的并发症，ＷＨＯ研究指出每年有700多万人死于高血压及其并发症，约占全世界总死亡人数的13%。
二、高血压病的药物治疗现状
以往认为，只有在严重高血压患者中，才可以采用低剂量联合用药。目前越来越多的证据显示初始联合治疗可大幅度提高血压控制率、改善依从性，甚至进一步减少事件，因而这种保守策略已发生改变。当前策略是可早期使用联合方案，而且不限于低剂量联合，可以根据具体情况决定是否起始即使用高剂量或者单片复方片剂。
既往的研究已经发现，无论使用何种降压药物，单一用药只在有限的高血压患者能够有效降低血压，多数患者需两种或以上的药物达到血压控制。因此，问题在于是否应当总是以单药作为初始治疗方法，或在何种情况下考虑以联合用药作为首选的治疗方法。
初始采用单药治疗的明显优势在于单一药物的使用能够明确反映药物的效用以及不良反应。其缺点为当单独使用一种药物无效或不是十分有效时，找到更加有效而且耐受的药物来替代当前用药的过程可能会颇费周折，从而令治疗依从性大大下降。而起始采用两药联合治疗的优势在大量的临床研究中得以体现。一项荟萃40多项研究的分析表明，联合两类抗高血压药物的降压幅度超过仅增加单一药物剂量，在初始血压水平较高的患者中联合治疗更容易达到血压的目标值，并且在多次调整药物的过程中更少打击患者的治疗信心，从而提高治疗依从性。近期研究显示，联合治疗的患者比单药治疗的患者中断服药的几率要低。而联合用药的长期优势在于多种药物的生理和药理协同作用，不仅能够比单药治更
多降低血压，减少药物不良反应，甚至带来更大获益。
当然，初始就采用多种药物联合治疗的缺点在于可能其中有某种药物是无效的，难以被及时发现。
在初始治疗过程中，无论单一用药还是联合治疗，为达到血压目标值，药物剂量可适当增加。如果两种药物联合达到足剂量仍不能达到血压目标值时，可考虑换成另外两种药物联合治疗或者加用第三种降压药物。但是在难治性高血压的处理中，要根据具体药物反应谨慎增加用药，联合药物中明显无效的或者是效果最小的药物应该被替换掉，而不是仅仅靠逐渐增加药物剂量来控制血压。
三、高血压病的联合用药
目前，高血压人群的单药治疗控制率较低，多数患者可能需要2种或2种以上的降压药物才能控制血压达标，需联合治疗的患者占高血压人群的2/3。因此，探讨最佳的联合降压方案是近年来高血压临床实验关注的一个热点。
联合用药的意义：联合应用降压药物已成为降压治疗的基本方法。许多高血压患者，为了达到目标血压水平需要应用≥2种降压药物。
联合用药的适应症：2级高血压和/或伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患的高危人群，往往初始治疗即需要应用两种小剂量降压药物，如仍不能达到目标水平，可在原药基础上加量或可能需要3种，甚至4种以上降压药物。
联合用药的优势和可能的机制为：①患者对不同降压药物的反应不同，小剂量联合2种或更多药物，可以通过不同作用机制，协同降压，提高疗效；②联合用药可钝化或平衡某种药物干预后触发的反调节机制，增强降压效果；③联合小剂量药物可避免单药大剂量时产生的剂量依存性不良反应；④小剂量联合用药可增加疗效而不增加不良反应；⑤联合用药还具有单药治疗所不具备的靶器官保护作用。
临床常用抗高血压药可分为两类：一类是以容量依赖性为主，通过利尿和扩张血管达到降压的目的，如利尿剂、钙离子拮抗剂；另一类是肾素－血管紧张素系统（RAS）和交感抑制为主的药物，如ACEI、ARB、β－受体拮抗剂和α－受体拮抗剂。机制不同的药物相互联用是抗高血压药物联用的主流，其既有协同降压的特点，也可减少单一用药所引起的不良反应。因此，联合用药的基本原则是：①选择药代动力学和药效学上可以互补的药物；②避免联合应用降压原理相近的药物；③联合治疗应较单药治疗提高疗效，加强靶器官保护；④减少抵消不良反应；⑤长效和长效药物联合应用；⑥简化治疗方法，尽可能降低费用。
第二部分 高血压常见药物、联合用药原则及评价
一、临床常用降压药物及其特点
常用降压药物包括钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、利尿剂和β受体阻滞剂五类(表1)，均可作为降压治疗的初始用药或长期维持用药，此外，α受体阻滞剂或其他种类降压药有时亦可应用于某些高血压人群。
1. 钙通道阻滞剂（CCB）
包括二氢吡啶类钙拮抗剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂。以二氢吡啶类钙拮抗剂为基础的
降压治疗方案可显著降低高血压患者脑卒中风险。此类药物可与其他4类药联合应用，尤其适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、伴稳定性心绞痛、冠状动脉或颈动脉粥样硬化及周围血管病患者。常见副作用包括反射性交感神经激活导致心跳加快、面部潮红、脚踝部水肿、牙龈增生等。二氢吡啶类CCB没有绝对禁忌症，但心动过速与心力衰竭患者应慎用，如必须使用，则应慎重选择特定制剂，如氨氯地平等分子长效药物。急性冠脉综合征患者一般不推荐使用短效硝苯地平。
非二氢吡啶类钙拮抗剂主要包括维拉帕米和地尔硫卓两种药物，也可用于降压治疗，常见副作用包括抑制心脏收缩功能和传导功能，有时也会出现牙龈增生。2-3度房室传导阻滞、心力衰竭患者，禁止使用。
2. 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
作用机理是抑制血管紧张素转化酶阻断肾素血管紧张素系统发挥降压作用。此类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用。ACEI单用降压作用明确，对糖脂代谢无不良影响。限盐或加用利尿剂可增加ACEI的降压效应。尤其适用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、代谢综合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。最常见不良反应为持续性干咳，多见于用药初期，症状较轻者可坚持服药，不能耐受者可改用ARB。其他不良反应有低血压、皮疹，偶见血管神经性水肿及味觉障碍。长期应用有可能导致血钾升高，应定期监测血钾和血肌酐水平。禁忌症为双侧肾动脉狭窄、高钾血症及妊娠妇女。
3. 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
作用机理是阻断血管紧张素Ⅰ型受体发挥降压作用。ARB可降低高血压患者心血管事件危险；降低糖尿病或肾病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其适用于伴左室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、糖尿病肾病、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI的患者。不良反应少见，偶有腹泻，长期应用可升高血钾，应注意监测血钾及肌酐水平变化。双侧肾动脉狭窄、妊娠妇女、高钾血症者禁用。
4. 利尿剂
通过利钠排水、降低高血容量负荷发挥降压作用。用于控制血压的利尿剂主要是噻嗪类利尿剂。在我国，常用的噻嗪类利尿剂主要是氢氯噻嗪和吲达帕胺。此类药物尤其适用于老年和高龄老年高血压、单独收缩期高血压或伴心力衰竭患者，也是难治性高血压的基础药物之一。
保钾利尿剂如阿米洛利、醛固酮受体拮抗剂如螺内酯等有时也可用于控制血压。 5. β受体阻滞剂
主要通过抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率发挥降压作用。比索洛尔对β1受体有较高选择性，因阻断β2受体而产生的不良反应较少，既可降低血压，也可保护靶器官、降低心血管事件风险。β受体阻滞剂尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病心绞痛、慢性心力衰竭、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者。常见的不良反应有疲乏、肢体冷感、激动不安、胃肠不适等，还可能影响糖、脂代谢。高度心脏传导阻滞、哮喘患者为禁忌症。慢性阻塞型肺病、运动员、周围血管病或糖耐量异常者慎用；必要时也可慎重选用高选择性β受体阻滞剂。长期应用者突然停药可发生反跳现象，即原
有的症状加重或出现新的表现，较常见有血压反跳性升高，伴头痛、焦虑等，称之为撤药综合征。
6. α受体阻滞剂
不作为一般高血压治疗的首选药，适用高血压伴前列腺增生患者，也用于难治性高血压患者的治疗，开始用药应在入睡前，以防体位性低血压发生，使用中注意测量坐立位血压，最好使用控释制剂。体位性低血压者禁用。心力衰竭者慎用。
7. 肾素抑制剂
为一类新型降压药，其代表药为阿利吉伦，可显著降低高血压患者的血压水平，但对心脑血管事件的影响尚待大规模临床试验的评估。
表1 临床常用的各种降压药
口服降压药物 钙拮抗剂 二氢吡啶类： 氨氯地平 硝苯地平 缓释片 控释片 左旋氨氯地平 非洛地平缓释片 拉西地平 尼卡地平 尼群地平 贝尼地平 乐卡地平 非二氢吡啶类： 维拉帕米 维拉帕米缓释片 地尔硫卓缓释片 利尿药 噻嗪类利尿药： 氢氯噻嗪* 氯噻酮 吲哒帕胺 吲哒帕胺缓释片 袢利尿药： 呋噻米
每天剂量分服（mg）
2.5-10 10-30 10-20 30-60 1.25--5 2.5-10 4-8 40-80 20-60 4-8 10-20 40-120 120-240 90-360
6.25-25 12.5-25 1.5
20-80
2 1 1 1
2-3 1 1-2
1 2-3 2 1 1 1 1 2 2-3 1 1
次数
主要不良反应
踝部水肿，头痛，潮红
房室传导阻滞，心功能抑制
血钾减低，血钠减低，血尿酸升高
血钾减低
0.625-2.5 1
保钾利尿药： 阿米洛利 氨苯蝶啶 醛固酮拮抗剂： 螺内酯 伊普利同 β阻滞剂 比索洛尔 美托洛尔平片 美托洛尔缓释片 阿替洛尔 普萘洛尔 倍他洛尔 α-β阻滞剂 拉贝洛尔 卡维地洛 阿罗洛尔
血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利 依那普利 贝那普利 赖诺普利 雷米普利 福辛普利 西拉普利 培哚普利 咪哒普利
血管紧张素II受体拮抗剂 氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 坎地沙坦 奥美沙坦 α-受体阻滞剂 多沙唑嗪 哌唑嗪 特拉唑嗪
5-10 25-100
20-40
2.5-10 50-100 12.5-50 30-90 5-20
200-600 12.5-50 10-20
25-300 2.5-40 5-40 2.5-40 1.25-20 10-40 1.25-5 4-8 2.5-10
25-100 80-160 150-300 20-80 4-32 20-40
1-16 1-10 1-20
1 2-3 1-2 1 1 1 1 1 1 2-3 2 1-2 1 1 1 1 1 1 2 2 1-2 1 2 1-2 2-3 1 1-3 1-2 1-2
血钾增高
血钾增高，男性乳房发育
支气管痉挛，心功能抑制
47.5-190 1
体位性低血压，支气管痉挛
咳嗽，血钾升高，血管性水肿
血钾升高，血管性水肿（罕见）
体位性低血压