da高血压联合用药组方原则及评价-张雅慧(2)

2019-01-12 16:28

中枢作用药物 利血平 可乐定 可乐定贴片 甲基多巴 直接血管扩张药 米诺地尔* 肼屈嗪 肾素抑制剂 阿利吉仑**

0.05-0.25 1 0.1-0.8 0.25

5-100 25-100

150-300

1 1 2 2-3

鼻充血,抑郁,心动过缓,消化性溃疡 低血压,口干,嗜睡 皮肤过敏

肝功能损害,免疫失调

多毛症 狼疮综合征

1/周

250-1000 2-3

血钾升高,血管性水肿(罕见)

*欧美国家上市,中国未上市;**中国已批准注册。

此外,根据各类药物的不同特点及靶器官保护作用,其适应证也略有不同,具体见表2。

表2 常用降压药种类的临床选择

分类

适应症

钙通道阻滞剂(二氢吡啶类)

老年高血压 周围血管病 单纯收缩期高血压

稳定性心绞痛 颈动脉粥样硬化

冠状动脉粥样硬化

钙通道阻滞剂(非二氢吡啶类)

室上性心动过速

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

心力衰竭 心肌梗死后 左室肥厚 左室功能不全 颈动脉粥样硬化

非糖尿病肾病,

妊娠 高血钾 双侧肾动脉狭窄

心绞痛

Ⅱ-Ⅲ度房

心力衰竭

颈动脉粥样硬室传导阻滞

禁忌症 绝对禁忌

快速型心律失常,心力衰

相对禁忌

糖尿病肾病 蛋白尿/微量白蛋白尿

代谢综合征

血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)

糖尿病肾病 蛋白尿/微量白蛋白尿

心力衰竭 左室肥厚 心房纤颤预防 ACEI引起的咳嗽

代谢综合征

噻嗪类利尿剂

心力衰竭 老年高血压 高龄老年高血压

单纯收缩期高血压

袢利尿剂 利尿剂(醛固酮拮抗剂)

β受体阻滞剂

肾功能不全 心力衰竭 心力衰竭 心肌梗死后 心绞痛 心肌梗死后 快速性心律失常

稳定型充血性心力衰竭

α-受体阻滞剂

前列腺增生 高血脂

二、临床常用联合降压策略

降压机制不同的抗高血压药物联用其降压作用可能累加、协同或互补;小剂量联合可减少单一用药时剂量更大导致的不良反应,并用药物可钝化调节,互相限制另一药物诱导的不良代偿;有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并发症及改善患者依从性与生活质量等诸多优势,因此是世界各国抗高血压指南优先推荐的治疗方案。但是引发高血压的机制

体位性低血压

运动员 心力衰竭

高血钾 Ⅱ—Ⅲ度房室阻滞

哮喘

糖耐量低慢性阻塞性肺病

周围血管

肾功能衰

痛风

妊娠

妊娠 高血钾 双侧肾动脉狭窄

复杂,且常伴随其他心脑血管疾病甚至其他脏器病变产生,目前临床常用抗高血压药物达到70余种,每种药物都有不同的临床适应症和不良反应。因此,因人制宜,因病制宜,选择合适的抗高血压药物联用方案是有效降压和减少不良反应的关键。

(一)两药联合方案

不同降压药物联合治疗,可能有不同的获益或者风险,结合理论和临床实践,实际应用中较为优化的联合方案包含血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)+钙通道拮抗剂(CCB),ACEI+利尿剂、ARB+CCB、ARB+利尿剂、CCB+利尿剂等组合。这些组合中,除了ARB和CCB的组合(从未在临床结局研究中系统使用过),其他各种联合治疗方案都至少在一个安慰剂或活性药物对照试验中显示出显著获益。在比较同组合的试验中,上述优化的联合方案在不同的人群中进行的研究并未发现获益存在显著差异。

二药联合时,降压作用机制应具有互补性,因此,具有相加的降压,并可互相抵消或减轻不良反应。以下对临床常见的联合降压策略进行描述和评价:

1. ACEI/ARB+二氢吡啶类CCB

ACEI/ARB和CCB都可使外周血管阻力减少,因而有协同降压作用。由于两者扩张血管的选择性具有差异,CCB 引起的交感神经活性增加及踝部水肿可被ACEI/ARB抵消,由于CCB有抗心绞痛作用,ACEI/ARB有抑制心肌重构、减少蛋白尿作用,所以这一联合方案适用于心肌梗死后有心绞痛和糖尿病肾病有蛋白尿的患者。更重要的是,这一联合方案对血糖和脂质代谢无不良影响。

临床试验ACCOMPLISH(收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件)直接比较ACEI+CCB和ACEI+利尿剂两种联合用药方案,结果发现尽管两组的血压差异不大,ACEI+CCB联合相比ACEI+利尿剂联合心血管事件的发病率和死亡率的联合终点更低。其结果一个可能的解释是RAS系统拮抗剂与CCB联用能够更加有效地降低中心动脉压,但仍有待进一步研究。

2. ACEI(或ARB)+噻嗪类利尿药

ACEI/ARB通过抑制RAAS而使外周阻力下降,利尿剂可使血容量减少,两者的疗效互补。利尿剂还可以延长ACEI/ARB作用时间,从而使降压效果更持久平稳。利尿剂引起的RAAS系统激活、血钾下降、胰岛素抵抗和糖耐量异常、血尿酸增高等不良反应可被ACEI/ARB减轻或抵消。

3. 二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿剂

二氢吡啶类CCB主要作用是减少外周阻力,同时也有排钠作用,与利尿剂的排钠、减少血容量作用疗效互补。两药均为临床常用的抗高血压药物,均通过排钠利尿和扩张外周血管降低血压,理论上不宜联用,因此WHO/ISH指南没有推荐这种联用方案。但据VALUE研究显示,CCB联用利尿剂在心肌梗死发生的风险和脑卒中的危险较ARB联用利尿剂显著降低,说明这两种药联用方案有利于心血管的保护。同时,长期采用这种方案有利于提高患者的依从性和时效性,这对于老年人来说是较好的选择。

4. 二氢吡啶类CCB +β-受体阻滞剂

CCB降压作用包括:扩张小动脉,减少血管阻力,同时也有排钠和减少血容量的作用。β-受体阻滞剂通过负性肌力和负性频率作用减少心脏排出量,两者合用疗效互补。此外CCB可抵消β-受体阻滞剂引起的外周血管阻力增加,而β-受体阻滞剂则可抵消CCB引起的交

感神经兴奋。β-受体阻滞剂和CCB均具有抗心绞痛作用,所以对并发心绞痛的患者,是一种有效联合治疗方案,然而β受体阻滞剂与CCB的联合在高血压患者中获益的证据较少。

5. β受体阻滞剂+利尿剂

临床试验证实,β受体阻滞剂+利尿剂的组合能偶达到较好的降压效果,降低心血管事件的效果不及ARB+利尿剂联合及CCB+ACEI联合,并且在易感个体中似乎会引起更多的糖尿病新发病例。因而可被定义有用但受限(如在糖尿病、代谢综合征患者中)的联合方案。

6. 不推荐的两药联合方案

应注意的是,以下情况不宜合用:①作用机制相同的不同种药物,联合用药后疗效增加不明显,而不良反应却可能明显增加,如ACEI+ARB。②不良反应可能会叠加的药物,如β-受体阻滞剂和非二氢吡啶类CCB;保钾利尿剂和ACEI/ARB等。

表3 高血压两药联合治疗方案的评价

优先推荐 D-CCB+ARB

D-CCB+ACEI ARB+噻嗪类利尿剂 ACEI+噻嗪类利尿剂 D-CCB+噻嗪类利尿剂

D-CCB.二氢吡啶类钙通道阻滞剂; (二)多种药物的合用

1. 三药联合的方案:二氢吡啶类钙通道阻滞剂﹢ACEI(或ARB)﹢噻嗪类利尿剂组成的联合方案最为常用。

2. 四药联合的方案:在上述三药联合基础上加用第四种药物如β受体阻滞剂、螺内酯、可乐定或a受体阻滞剂等。

(三)固定剂量的单片复方制剂

在高血压的治疗中,依从性差是血压控制不佳的重要因素。使用固定剂量的单片复方制剂能够减少药片的数量,从而显著增加患者依从性,有助于更好控制血压。

目前市场上单片复方制剂中一般由不同作用机制的两种药物组成,多数每天口服1次,每次1片,使用方便,改善依从性。我国传统的固定配比复方制剂包括:复方利血平(复方降压片)、复方利血平氨苯蝶啶片(降压0号)和珍菊降压片等。

新型的固定配比复方制剂包括了两种药物不同剂量组合多样化成品,三种药物固定剂量复方制剂(通常情况下是由一种RAS系统拮抗剂、一种CCB和一种利尿剂组成),甚至包含调脂药物他汀及抗血小板药物阿司匹林的有效性在临床研究中得到了验证,从而大大简化的髙血压及相关疾病的治疗,这类产品的出现一定程度上克服了临床选择灵活性差的缺陷。

α阻滞剂+β受体阻滞剂

D-CCB+保钾利尿剂 噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂

D-CCB+β

受体阻滞

ACEI+ARB

中枢作用药+β受体阻滞剂

ARB+β受体阻滞剂

一般推荐

利尿剂+β受体阻滞

不常规推荐 ACEI+β受体阻滞剂

表7-1-7 固定配比复方制剂

主要组分与每片剂量 复方利血平片 (利血平0.032mg/氢氯噻嗪3.1mg/双肼屈嗪4.2mg/异丙嗪2.1mg)

复方利血平氨苯蝶啶片 1~2片 (利血平0.1mg/氨苯蝶啶12.5mg/氢氯噻嗪12.5mg/双肼屈嗪12.5mg)

珍菊降压片

(可乐宁0.03mg/氢氯噻嗪5mg)

氯沙坦钾/氢氯噻嗪 噻嗪12.5mg)

(氯沙坦钾100mg/氢氯噻嗪12.5mg)

缬沙坦/氢氯噻嗪 (缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg)

厄贝沙坦/氢氯噻嗪 (厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg)

替米沙坦/氢氯噻嗪 (替米沙坦40mg/氢氯噻嗪12.5mg)

卡托普利/氢氯噻嗪 (卡托普利10mg/氢氯噻嗪6mg)

复方阿米洛利 (阿米洛利2.5mg/氢氯噻嗪25mg)

贝那普利/氢氯噻嗪 (贝那普利10mg/氢氯噻嗪12.5mg)

培哚普利/吲达帕胺 (培哚普利4mg/吲达帕

1片

1

咳嗽,偶见血管神经水肿,血钾异常

1片

1

咳嗽,偶见血管神经水肿,血钾异常

1片

1

血钾异常,尿酸升高

1-2片

1~2

咳嗽,偶见血管神经水肿,血钾异常

1片

1

偶见血管神经水肿,血钾异常

1片

1

偶见血管神经水肿,血钾异常

1~2片

1

偶见血管神经水肿,血钾异常

1 1

1片

偶见血管神经水肿,血钾异常

(氯沙坦钾50mg/氢氯1片

1~2片

2~3

低血压;血钾异常

1

消化性溃疡;-头痛;血钾异常

次剂量 1~3片

每日次数 2~3

相应组分的不良反应 消化性溃疡;困倦

胺1.25mg)

氨氯地平/缬沙坦 (氨氯地平5mg/缬沙坦80mg)

氨氯地平/贝那普利 (氨氯地平5mg/贝那普利10mg)

赖诺普利/氢氯噻嗪片 (赖诺普利10mg/氢氯噻嗪12.5mg)

复方依那普利片 (依那普利5mg/氢氯噻嗪12.5mg)

尼群地平/阿替洛尔 洛尔20mg)

(尼群地平5mg/阿替洛尔10mg)

降压药与非降压药组成的

多效固定复方制剂: 依那普利/叶酸片 (依那普利10mg/叶酸0.8mg)

氨氯地平/阿托伐他汀 (氨氯地平5mg/阿托伐他汀10mg)

注:降压药使用方法详见SFDA批准的有关药物的说明书。

1片

1

头痛,踝部水肿,肌肉疼痛,转氨酶升高

1-2片

1-2

咳嗽,恶心,偶见血管神经水肿

1-2 1-2

1-2片

头痛,踝部水肿,支气管痉挛,心动过缓

(尼群地平10mg/阿替1片

1片

1

咳嗽,偶见血管神经水肿,血钾异常

1片

1

咳嗽,血钾异常

1片

1

头痛,踝部水肿,偶见血管神经水肿

1片

1

头痛,踝部水肿,偶见血管神经水肿


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